Группа умеренно повторяющихся последовательностей очень гетерогенна по длине и числу копий и составляет около 20% генома человека. Как правило, они распределены дисперсно по всем хромосомам, причем относительно короткие последовательности ДНК до 500 п.о., так называемые короткие диспергированные повторы - Sine, повторяются более 100 000 раз, в среднем, через каждые 2.2 кб. Число копий более длинных диспергированных последовательностей - Line, не превышает 10 000. Умеренные повторы найдены во всех структурных компонентах генома за исключением кодирующих областей генов. Два главных семейства умеренных повторов, Alu и Kpn1, занимают,по крайней мере, 10% генома и практически столько же занято несколькими сотнями других семейств повторов этого класса.Основной единицей Alu семейства является короткая последовательность из 300 п.о., повторенная в геноме человека несколько сот тысяч раз, в среднем, через каждые 5 кб или через каждые 2 - 3 диспергированных повтора, принадлежащих другим семействам (Kao, 1985; Льюин, 1987). При этом,кластеры Alu-повторов, как правило, лежат внутри R-дисков метафазных хромосом - Гимза отрицательных (G- дисков). Распределение Alu-повторов по геному весьма неравномерно как между хромосомами, так и по их длине. Так, в хромосомах 14,16, 21 Alu-последовательности концентрируются в области центромеры, а в хромосомах 4, 19, 20, Х и У выраженные кластеры Alu повторов не найдены. Члены Alu семейства не полностью идентичны друг другу. Однако, все они содержат сайт рестрикции для фермента AluI и имеют димерную структуру, то есть состоят из двух прямых повторов длиной около 130 п.о. с богатой аденином вставкой из 31 нуклеотида во втором мономере. Каждая Alu последовательность фланкирована прямыми повторами длиной от 7 до 20 п.о., различными для разных членов семейства и имеющими большую степень гомологии с транспозоноподобными элементами про- и эукариот. Некоторые члены Alu семейства могут транскрибироваться с помощью фермента РНК-полимеразы 111. Предпологается, что при определенных условиях образующиеся при этом молекулы РНК могут обратно транскрибироваться, что в свою очередь, может привести к появлению в клетках Alu-содержащих кДНК, обладающих свойствами ретропазонов, то есть способных инсертироваться в геномную ДНК. В литературе описаны случаи инсерционного мутагенеза Alu повторов, приводящие к гемофилии В и нейрофиброматозу типа 1. Однако, частота таких событий, по-видимому,невелика. Предполагается, что короткие умеренные повторы,подобные Alu семейству, участвуют в регуляции транскрипции,в процессинге РНК и в инициации репликации ДНК. Кроме того,обнаружена высокая степень гомологии Alu последовательностей с одним из видов низкомолекулярной РНК (7 S РНК), участвующей в секреции белков.К числу Line повторов относится Kpn1 семейство, которое состоит из более длинных и значительно более гетерогенных последовательностей, рассеянных по всему геному. В ряде случаев члены Kpn1 семейства группирются в кластеры, образуя более длинные структуры, повторяющиеся несколько тысяч раз.Для некоторых членов этого семейства также доказана возможность инсерции кДНК-овых копий Kpn1- РНК-транскриптов в геномную ДНК и возникновение мутаций. Такое явление было обна-ружено в одном случае гемофилии А. Некоторые Kpn1- последовательности не только транскрибируются, но и способны транслироваться (Charlesworth et al.,1994).

Раздел 3. Мультигенные семейства, псевдогены, онкогены.

Многие гены человека повторены в геноме от нескольких единиц до нескольких сотен раз и образуют мультигенные семейства (Газарян, Тарантул, 1983; Босток, Самнер, 1981; Kao,1985; Льюин, 1987). Эти гены обычно сгруппированы в кластеры в определенных районах одной, либо нескольких хромосом. Во многих мультигенных семействах наряду с функционально активными генами содержатся псевдогены - мутационно измененные последовательности, не способные транскрибироваться или продуцирующие функционально неактивный генный продукт. Примерами мультигенных семейств могут служить гены рибосомальных,транспортных и ядерных РНК, гены альфа- и бета-глобинов, тубулинов, миоглобина, актина, интерферона и многих других. В ряде случаев, возможна избирательная амплификация некоторых семейств генов в процессе их экспрессии, как, например, генов рибосомальных РНК. При этом число способных транскрибироваться копий генов увеличивается за счет их избирательной амплификации в сотни и даже тысячи раз, что сопровождается лавинообразным нарастанием доли соответствующего генопродукта в клетках. Особое место среди мультигенных семейств занимают супергены - очень большие кластеры из сотен функционально и структурно родственных генов, расположенных в сег-ментах отдельных хромосом. Классическим примером супергена может служить HLA комплекс, контролируюший главные антигены гистосовместимости. Он занимает район более 6000 кб на коротком плече хромосомы 6р21 и состоит из серии тесно сцепленных генов, ответственных за синтез множества белков,включающих клеточные поверхностные антигены, молекулы иммунного ответа и некоторые компоненты комплемента. К супергенным семействам относятся три комлекса расположенных на разных хромосомах мультигенов, контролирующих синтез тяжелых и легких цепей иммуноглобулинов. Интересно, что в процессе диффиренцировки B лимфоцитов, продуцирующих иммуноглобулины,происходит структурная перестройка этих семейств. При этом отдельные последовательности ДНК элиминируются, тогда как другие сливаются, так что структура генов иммуноглобулинов в зрелых B лимфоцитах значительно отличается от исходной, то есть от той, которая наблюдается в зародышевых клетках.Одной из важных структурных особенностей генома человека является наличие так называемых псевдогенов, уникальных последовательностей, очень сходных по своей структуре с определенными нормальными генами, но в силу присутствия в кодирующих последовательностях целого ряда мутаций не способных транскрибироваться или правильно транслироваться с образованием структурно и функционально активного продукта.Псевдогены обнаружены для многих генов. Их количество варьирует от одной до нескольких десятков копий на геном и в этом случае они, как правило расположены тандемно. Иногда псевдогены тесно сцеплены с нормальными генами, во многих случаях псевдогены и гены локализованы в разных хромосомах.Для некоторых моногенных заболеваний идентифицированы мутантные аллели, сходные с мутациями в соответствующих псевдогенах. В этих случаях обсуждаеся возможная роль псевдогенов в спнтанном мутационном процессе.

В геноме человека присутствуют также нуклеотидные последовательности, гомологичные генам некоторых вирусов.Впервые эти последовательности были идентифицированы в геноме вирусов, индуцирующих развитие опухолей у животных и человека, и потому они были названы онкогенами. Гомологичные последовательностям в геноме человека носят название протоонкогенов. В настоящее время уже идентифицировано более 100 протоонкогенов. Белковые продукты протоонкогенов, по-видимому, играют важную роль в нормальной пролиферации клеток особенно на ранних стадиях эмбрионального развития, контролируя клеточный цикл и выбор геномной программы развития клетки.При возникновении специфических мутаций в протоонкогенах, а также при нарушениях регуляции их работы, выражающихся в гиперпродукции или в зкспрессии в нетипичномном месте или в несвойственный момент жизнедеятельности клетки, они начинают вести себя как онкогены, стимулируя неконтролируемое размножение и пролиферацию определенных клеточных клонов, что и может, в конечном счете, привести к формированию опухоли.