Прежде чем перейти к характеристике отдельных групп препаратов, целесообразно кратко рассмотреть вопросы механизма противогрибкового действия антимикотиков.

Трудности противогрибковой терапии обусловленны сходством некоторых структурно-биохимических свойств клеток гриба и макроорганизма, относящегося к эукариотам (в отличие от бактерий-прокариотов). Общие метаболитические процессы и возможные мишени действия осложняют поиск препаратов, высокоактивных в отношении грибов и малотоксичных для клеток макроорганизма. Общие для тех и других мишени (ферментные системы) в первую очередь связаны с синтезом стеролов (эргостерин, холестерин) и гормонов надпочечников. Производные имидазола и триазола нарушают нормальный синтез эргостерола в плазматических клетках гриба, ингибируя стадию 14а-демитилирования ланостерола за счет инактивации С14-демитилазы. Процесс находится в прямой зависимости от нормальной функции цитохрома Р-450. На молекулярном уровне показано, что атом азота в положении 4 триазольного цикла и в положении 3 имидазольного цикла связывается с гемом железа в цитохроме Р-450, ингибируя активность и соответствующую функцию цитохрома./8/Подавление синтеза эргостерола мембран обеспечивает фунгистатический эффект азолов. Ингибируя синтез эргостерола, азолы, таким образом, являются антагонистами полиенов и амфотерицина В в частности. В основе фунгицидного действия последних лежит прямое избирательное связывание с эргостеролом мембран и как следствие нарушение мембранных структур и проницаемости мембран с конечным лизисом и гибелью клетки/3/.

Способность азолов ингибировать цитохром Р-450-зависимые реакции существенна с точки зрения влияния на синтез гормонов в макроорганизме, где указанные реакции имеют место практически на всех стадиях синтеза стероидных гормонов и простагландинов. Азолы ингибируют в различной степени эти реакции и нарушают синтез стероидов в макроорганизме/3/.Показаны различие в степени чувствительности цитохрома Р-450 клеток гриба и человека и различная степень инактивации в зависимости от структуры азола. Нет принципиальной разницы между имидазолами и триазолами в механизме нарушения стадии деметилирования ланостерола, однако существенным является большее сродство триазолов (например, интраконазола) к цитохрому Р-450 клеток гриба и соответственно меньшая токсичность для клеток макроорганизма. При воздействии высоких концентраций азолов имеет место и прямое повреждающее мембраны действие, подавление функции фосфолипидов и как следствие фунгицидный эффект. Кроме того, эти соединения активируют оксидазно-пероксидазную систему клетки, что приводит к накоплению в клетке токсичных эндоперекисей с последующим цитолизом/3/. Важным является свойство азолов в низких концентрациях предотвращать трансформацию дрожжевой фазы грибов Candida в мицелиальную, что купирует развитие кандидозного процесса, в патогенезе которого большое значение имеет формирование мицелиальной фазы гриба/10/.

Производные аллиламина и тиокарбомата ингибируют фермент эпоксидазу и нарушают превращение сквалена в ланостерол. Высокоактивные препараты этой группы (например, тербинафин) проявляют фунгицидное действие, которое объясняют накоплением очень больших количеств сквалена в клетке с последующим полным нарушением ее функции. Степень влияния аллиламинов на синтез стеролов зависит от вида гриба; в наибольшей степени к ним чуствительны дерматофиты и Candida/2/.

5-Фторцитозин (5-ФТЦ) характеризуется принципиально другим механизмом действия, что позволяет сочетать его с ингибиторами синтеза эргостерола и с полиенами. Клетки гриба за счет цитозинпермеазы обеспечивают проникновение 5-ФТЦ в клетку, клеточная цитозиндезаминаза катализирует превращение 5-ФТЦ в активный метаболит 5-фторурацил, конкурентно замещающий урацил в РНК. Подавление синтеза РНК в клетке приводит к фунгистатическому эффекту. Одновременно в клетке идет образование 5-фтордезоксиуридинмонофосфата с последующим ингибированием тимидилатсинтетазы и подавлением синтеза ДНК, что приводит к цитотоксическому и антибактериальному эффектам. Тогда как в клетках макроорганизма нет ферментных систем, катализирующих превращение 5-ФТЦ в 5-фторурацил. 5-фторурацил для лечения микозов в настоящее время применяется нечасто, так как он медленно проникает в клетку гриба и одновременно высокотоксичен для макроорганизма. При длительном применении 5-ФТЦ некоторые представители кишечной микрофлоры могут приобретать способность вырабатывать ферменты, катализирующие превращение 5-ФТЦ в 5-фторурацил, что повышает риск развития побочных реакций в виде лейко- и тромбоцитопении, диспепсических расстройств, поражения печени/8/.

Препараты, применяющиеся с целью общерезорбтивного действия.

1)группа полиеновых антибиотиков:

Амфотерицин В - эффективен в отношении многих грибов. Характерной особенностью амфотерицина В по сравнению с другими современными противогрибковыми препаратами является его эффективность при глубоких и системных микозах. Он эффективен при ряде грибковых заболеваний, не поддающихся лечению другими средствами: бластомикозе, криптококкозе, кокцидиоидозе, гистоплазмозе, плесневых микозах и др., а также при хронических гранулематозных диссеминированных формах кандидоза/1/.

Препарат довольно токсичен, но в ряде случаев его применяют в связи с его большой эффективностью/1/.

Пути введения: ингаляционно(во флаконах по 50 000 ЕД - порошок), внутривенно(во флаконах по 50 000 ЕД с растворителем -5% раствором глюкозы), местно(мазь на вазелиновой основе 30 000 ЕД in 1,0 ). При введении в ЖКТ препарат практически не всасывается(возможно, происходит изменение химической структуры молекулы вследствие присоединения Н+ в кислой среде к двойным связям)/1/.

При внутривенном введении возникают тошнота, рвота, озноб, диарея, температурные реакции, головная боль, изменения электролитного состава крови, изменения ЭКГ. К наиболее серьезным осложнениям относятся: нефротоксический эффект и гипокалемия. Унекоторых больных развивается анемия, возможно появление флебитов в месте введения/1/.

Препарат противопоказан больным с сахарным диабетом, при заболеваниях печени, почек, кроветворной системы, и в случае индивидуальной непереносимости/1/.

Амфоглюкамин- является производным амфотерицина В. По спектру действия аналогичен амфотерицину В, но выгодно отличается от него тем, что хорошо всасывается в ЖКТ и относительно хорошо переносится/2/.

И амфотерицин В и амфоглюкамин неэффективны при дерматофитиях и кератомикозах/2/.

Нистатин-действует на патогенные грибы и особенно на патогенные грибы рода Candida, а также на аспергиллы; в отношении бактерий неактивен. Применяют нистатин при кандидозе слизистых оболочек (рта, влагалища и др.), кожи и внутренних органов (желудочно-кишечного тракта, почек, легких ). С профилактической целью препарат назначают при длительном применении антибиотиков тетрациклинового ряда, левомицетина, неомицина и др., а также истощенным и ослабленным больным/2/.