Поскольку первичные и вторичные продукты ПОЛ оказывают выраженное повреждающее действие, в организме должны существовать регуляторные механизмы, ограничивающие накопление высокотоксичных продуктов. Реакции автоокисленных ПНЖК в биомембранах могут подавлять природные антиоксиданты, важнейшим из которых является a-токоферол. Ведущую роль в регуляции процессов ПОЛ в организме играют «антиоксидантные» ферменты, способные утилизировать анион-радикалы кислорода (супероксиддисмутаза – СОД), Н2О2 (каталаза) и ПЛ (глутатионпероксидаза – ГП; глутатион-S-трансфераза).

При экспериментальной гиперхолестеренинемии у лабораторных животных (кроликов, крыс и мини-свиней) нами отмечено значительное увеличение активности NADPH-зависимой ферментной системы ПОЛ в микросомах печени, сопровождающееся изменениями конформации мембран эндоплазматического ретикулома и как следствие этого изменением активности мембранно-связанных ферментов. Поскольку накопление гидроперекисей в мембранах сопровождается изменением их жидкостности, противоположным изменению жидкостности мембран при накоплении ХС, можно полагать, что активация ПОЛ на фоне увеличения содержания ХС в биомембранах печени при гиперхолестеринемии связана с компенсаторной реакцией организма, направленной на сохранение исходной микровязкости мембран. Накопление ацилгидроперекисей в микросомальных мембранах гепатоцитов при гиперхолестеринемии сопровождается изменением активности ряда микросомальных ферментов и, в частности, ингибированием ключевого фермента катаболизма ХС и образования желчных кислот – микросомальной 7a-гидроксилазой ХС. Одновременно в печени животных с гиперхолестеринемией наблюдается снижение активности антиоксидантных ферментов – СОД и ГП, т. Е. В гепатоцитах при атерогенезе, действительно, создаются условия для быстрого накопления липогидроперекисей ввиду увеличения скорости их генерирования и снижения скорости их ферментативной утилизации. Активация ферментативного перекисного окисления мембранных фосфолипидов в печени сопровождается соокислением мембранного ХС с образованием целого ряда полярных продуктов: гидроперокси -, эпокси -, кето - и оксипроизводных. Поскольку активация ПОЛ в гепатоцитах не сопровождается нарушением образования и секреции ЛП в кровяное русло, в плазме крови животных, получающих атерогенную диету, возможно появление ЛП, обогащенных гидроперекисями фосфолипидов и ХС. Увеличение содержания ПЛ и других продуктов ПОЛ обнаружено в крови не только животных с гиперхолестеринемией, но и больных атеросклерозом, а также при клинически связанных с ним заболеваниях, в частности диабете.

Исходя из вышеизложенного, увеличение содержания продуктов ПОЛ в крови больных атеросклерозом может быть объяснено увеличением секреции окисленных ЛП гепатоцитами вследствие интенсификации процессов ПОЛ в печени, хотя нельзя исключить возможность активации окисления ПНЖК-содержащих ЛП в процессе их циркуляции в кровяном русле. Действительно, атерогенные ЛПНП весьма подвержены перекисному окислению, тогда как антиатерогенные ЛПВП не только резистентны к окислению, но и способны ингибировать перекисное окисление ЛПНП в модельных системах.

Окисление ЛПНП сопровождается изменением конформации апопротеина В и его удалением из гидрофобной зоны частицы в водную фазу, что в свою очередь должно способствовать увеличению не рецепторного захвата атерогенных ЛПНП клетками стенки сосуда. Накопление МДА и ненасыщенных альдегидов при деструкции ПЛ может приводить к модификации ЛПНП и увеличивать их поглощение макрофагами-моноцитами или эндотелиальными клетками, вследствие чего они превращаются в пенистые клетки. Гладкомышечные клетки аорты кролика в культуре поглощают и утилизируют ЛПНП значительно быстрее в присутствии гидроперекисей линолеата или после предварительной инкубации с липогидроперекисями, причем показано, что макрофаги и эндотелиальные клетки также активнее поглощают ЛПНП, содержащие ПЛ.

Обнаружено, что в процессе модификации ЛПНП эндотелиальными клетками стенки сосуда происходит индукция их окисления, а ингибиторы ЛОК подавляют накопление эфиров ХС в культивируемых моноцитах человека, предотвращая образование пенистых клеток. Усиленному окислению ЛПНП при гиперхолестеринемии и атеросклерозе, вероятно, способствует снижение активности утилизирующего ПЛ фермента ГП в крови. Действительно, в крови больных атеросклерозом обнаружена сильная обратная корреляция между содержанием ПЛ и активностью ГП. У резистентных к развитию атеросклероза крыс активность ГП в крови значительно выше, чем у восприимчивых к развитию этой патологии кроликов и мини-свиней, причем при экспериментальной гиперхорлестеринемии активность ГП в крови кроликов и мини-свиней существенно снижается, но не изменятся в крови крыс. Косвенным подтверждением важной роли селенсодержащей ГП в патогенезе атеросклероза являются данные о меньшей распространенности этого заболевания в регионах, где повышено поступление селена с пищей.

Поскольку гидроперекиси ПНЖК являются мощными ингибиторами биосинтеза естественного антитромбогенного фактора – простациклина, снижение его содержания в аорте при атеросклерозе может быть связано с резким накоплением ПЛ в крови в процессе атерогенеза. В частности, обнаружено, что способность ЛПНП больных атеросклерозом ингибировать биосинтез простациклина в эндотелиальных клетках аорты может быть объяснена высоким содержанием ПЛ в этих ЛП. Поскольку ГП контролирует скорость биосинтеза тромбоксанов в тромбоцитах, можно полагать, что снижение активности этого фермента в кровяных пластинках при атерогенезе способствует увеличению содержания тромбоксанов в крови.

Таким образом, накопление ПЛ в плазме крови и снижение активности ГП в форменных элементах крови при атерогенезе может приводить к увеличению тромбоксан-простациклинового соотношения, повышающему опасность возникновения тромбозов.

В зонах атеросклеротического поражения аорты отмечено увеличение содержания фосфолипидов, триглицеридов, свободного и особенно этерифицированного ХС, т. е. липидных фракций, которые являются потенциальным субстратом ПОЛ. Несмотря на то, что уровень активности антиоксидантных ферментов в клетках из непораженных участков аорты весьма высок и зачастую превышает уровень в клетках с высокой активностью этих ферментов, таких как тромбоциты, активность СОД и ГП резко снижается в зонах атеросклеротического поражения аорты, причем это снижение прогрессирует с увеличением степени атеросклеротического поражения. Следовательно, избыточное поступление окисленных ЛП в аорту в процессе атерогенеза может создавать условия для резкой интенсификации процессов ПОЛ в стенке сосуда in situ. Это утверждение тем более вероятно, что в аорте и других сосудах человека и животных обнаружены активные ЛОК, причем имеются данные об увеличении ферментативного генерирования ПЛ при атеросклерозе.

В атеросклеротически поврежденной аорте с использованием разнообразных методов идентифицированы гидроперекисные группы в ацилах ПНЖК, количество которых, как показано, возрастает с увеличением степени атеросклеротического поражения. Введение гидроперекисей или эндоперекисей ПНЖК интактным животным вызывает подтверждение эндотелия и интимы сосудов.