В 1401 году благотворитель и меценат дон Диего де Анайа-и-Мальдонадо основал при университете колледж Святого Варфоломея и добился для его студентов права бесплатно посещать любые занятия всех факультетов и работать в уникальной профессорской библиотеке. Он поддерживал способных, но неимущих молодых людей специальными стипендиями и подал пример многим другим: вскоре подобные колледжи выросли по всей Испании. Студенты этого колледжа оправдали надежды своего благодетеля и вскоре вышли в первые студенты. Активно составляя друг другу протекцию, они со временем оккупировали ключевые посты в светской и церковной администрации королевства.

Завершение Реконкисты в конце XV века католическими королями положило начало расцвету Испании. Централизация светской власти при Фердинанде и Изабелле и активная колонизация Америки потребовали резкого увеличения числа образованных людей. Отсюда энергичное покровительство Саламанке со стороны королевской власти, выражавшееся в значительной финансовой помощи и окончательном утверждении за университетом статуса ведущего в Испании. Благодаря высочайшей поддержке вуз стал лидером среди прочих учебных заведений Пиренейского полуострова. Туда потянулись дети благородных семейств и дети горожан, чиновников, землевладельцев, военных и купцов из разных концов страны.

Несмотря на террор инквизиции, в Саламанке открыто изучали гелиоцентрическую систему Коперника, повсеместно проклятую. Университет, превратившийся в XVI веке в центр европейского либерализма, интенсивно развивался. В 1566‑1567 учебном году количество студентов достигло 7863 человек, в то время как все население Мадрида составляло всего 11 000. К концу XVI века в Саламанке насчитывалось 70 кафедр, среди которые выделялись кафедры права, теологии, медицины, логики и философии, риторики, грамматики, древнегреческого, латинского, древнееврейского и халдейского языков, астрологии и музыки.

Расцвет университета продолжался до конца XVII века. Среди знаменитых выпускников того времени - драматург Кальдерон де ла Барка, поэты Хуан де ла Крус и Луис де Гонгора, беллетрист и музыкант Висенте Эспинель, писатель и математик Диего Торрес Вильяроэль.

Затем последовал кризис. Впрочем, в середине XVIII века был и светлый период, связанный с реформаторской деятельностью Карлоса III. Целью реформ стало ослабление влияния церкви в университете и рост авторитета королевской власти. Такое направление соответствовало духу просвещения, главным символом которого считали абсолютную монархию. Впервые были разработаны учебные планы, упорядочена государственная система контроля над высшим образованием, появились цензоры, кураторы университета, ответственные за финансовое обеспечение. Учебное заведение из автономного организма превращалось в часть централизованной государственной машины. Тем не менее в XVIII‑XIX веках Саламанка разделила печальную участь всех испанских университетов. Оккупация государства наполеоновской армией, война за независимость испанских колоний в Америке и политические неурядицы надолго подорвали престиж классического образования в стране.

Начинания Карлоса III были завершены в период правления партии либералов во второй половине XIX века. Теология окончательно покинула университет, а сам он перешел под полное государственное управление. Развитие промышленности, науки и техники потребовало специализации знаний. Новые учебные планы содержали теперь особый набор предметов и дисциплин для каждого факультета. Обновленная Саламанка по‑прежнему оставалась ведущим центром образования Испании. Уже оформились основные направления университета: философское и филологическое. Сильными оставались факультеты права и медицины. Расцвет Саламанки в ХХ веке приходится на его первую половину, когда в учебном заведении работал великий испанский философ Мигель де Унамуно.

Унамуно был профессором античной философии и филологии, а также ректором университета в 1901‑1914 и 1930‑1936 годах. Защищая университет, Унамуно постоянно атаковал своих идейных противников - и церковь, и социалистов, и короля Альфонса XIII, и диктатора Примо де Риверу. В результате философа уволили и фактически выслали на Канары. Вслед за ним ушли лучшие профессора.

После краха режима Примо де Риверы Унамуно триумфально вернулся в Саламанку и вновь занял пост ректора. Впрочем, установленная после упразднения монархии в 1934 году демократическая республика тоже была воспринята Мигелем критически. А когда пришли франкисты, случился скандал, после которого жена самого Франко проводила профессора в ректорский дом, где он и умер 31 декабря 1936 года.

После гражданской войны 1936‑1939 годов победивший франкизм использовал университет как политический инструмент, однако жесткий контроль и идеологическое давление со стороны режима не способствовали его престижу. В 1965 году здесь обучалось немногим более шести тысяч человек - меньше, чем в XVI веке. Образовательный бум, охвативший Европу 15 годами раньше, начался в Саламанке только в 70‑х годах, когда была демонтирована диктатура. Появилась конкурентная среда, которой до тех пор классический испанский университет не знал. В привилегированной ситуации оказались столичные вузы, и маленькому Саламанкскому университету в национальном рейтинге уже не под силу стало соперничать с Мадридом и Барселоной. Тем не менее по ряду параметров он удержал первенство.

Сохранение живописных ритуалов считают в Саламанке очень важным, например сегодня, как и раньше, в Саламанке пишут "виторы" в честь присвоения докторского звания. Саму торжественную процедуру с вручением символических кольца, книги и шапочки проводят всегда в день покровителя испанского университетского сообщества святого Фомы Аквинского. Причем на латыни. Профессора, получившие звание раньше, надевают римские с виду тоги факультетских цветов и сопровождаемые церемониймейстером, жезлоносцами и оркестром обходят мемориальные аудитории старого здания.

Еще один, обычай: одетые в черные камзолы с атласными перевязями и длинными плащами через плечо студенты рассыпаются по всему периметру Пласа Майор, распевая народные и ненародные песни. Позже компания делится на маленькие группки. Каждая находит в университетском городке балкон с красивой девушкой и поет серенады. Это действо называют "туной" от глагола tunar - вести праздную жизнь, бродяжничать в поисках пропитания. Традиция отражает саму суть жизни средневекового студента, который в поте лица зарабатывал на хлеб и учебу, но ухитрялся не забывать о развлечениях.

Сейчас на 16 факультетах - изящных искусств, биологическом, аграрном, естественных наук, химии, социологии, юридическом, экономическом, педагогическом, фармацевтическом, филологическом, философском, историко-географическом, медицинском, психологическом, перевода и архивоведения, а также в десяти университетских центрах - можно получить 88 специальностей. Многие современные испанские политики являются выпускниками Саламанки. Еще одно очень важное обстоятельство: Саламанкский университет единственный в Испании выдает официальный государственный диплом на знание испанского языка как иностранного - D. E. L. E.