Сильная и слабая связь

Несмотря на открытие специфических механизмов, управляющих синтезом макромолекул, нельзя, однако, игнорировать тот факт, что все биохимические процессы в клетке так или иначе связаны между собой. Именно эта связь обеспечивает органическое единство живой клетки. Мы попытаемся разделить эти связи на 2 класса. Связи первого типа образуют специфические системы управления, регулирующие состояние эпигенетической системы. Связи второго типа являются неспецифическими в том смысле, что они осуществляются между всеми без исключения биохимическими процессами в клетке. Например, выработка энергии в цикле Кребса и синтез ферментов глутаминсинтетазы и орнитинтранскарбамилазы, несомненно, как-то связаны между собой. Но можно ли сказать, что эта связь специфична, т.е. что существует индивидуальная зависимость синтеза каждого из этих ферментов от активности цикла Кребса, которую можно описать с помощью уравнений? Другими словами, можно ли сказать, что эта связь является сильной, т.е. что уровень глутаминсинтетазы специфически зависит от количества АТФ, вырабатываемого в цикле Кребса, и что уровень орнитинтранскарбамилазы также контролируется этой переменной, но как-то иначе, поскольку эти ферментные системы изменяются независимо друг от друга? Конечно, АТФ может специфически контролировать и действительно контролирует синтез ферментов, участвующих в биосинтезе пуринов. В этом случае АТФ действует в цепи обратной связи в качестве репрессора точно так же, как и другие конечные продукты цепей биосинтеза. Но совершенно очевидно, что действие АТФ как общего энергетического источника клетки неспецифично. Если количество АТФ в клетке – ограниченно, то это тормозит все синтетические процессы. По-видимому, не все в одинаковой степени, однако и не столь специфически, чтобы обеспечить селективное управление синтезом различных белков. Такой общий метаболит, как АТФ, может быть использован как фактор отбора специфических состояний эпигенетической системы только при наличии в клетке дополнительных, независимых и специфических регуляторных систем. Фликинджер предложил теорию дифференцировки клеток, в которой высокоспецифичным и детерминированным компонентом системы является часовой механизм, управляющий деятельностью генов.

Таким образом, оказывается необходимым выделить два типа взаимодействий между переменными в клетке; мы назовем их сильными и слабыми по аналогии с физической терминологией. Сильные взаимодействия могут быть строго описаны математически и образуют основу полностью детерминированной модели регуляторных систем клетки. Слабые взаимодействия не представлены в уравнениях явно, поскольку они не составляют четко выделенной части системы регуляции. Однако их следует считать существенной частью всей системы, так как в противном случае мы получим не модель целой клетки, а систему уравнений, описывающую динамику части клетки. Существенными эпигенетическими переменными в нашей теории являются m-РНК, белок и некоторые метаболиты. Эта система погружена в весьма сложную биохимическую среду, о динамических свойствах которой мы почти ничего не знаем. Однако ее влияние на существенные переменные должно быть каким-то образом учтено, и поэтому слабые взаимодействия составляют существенную часть статистической механики. Итак, в нашем подходе клетка делится на детерминированную часть, описываемую уравнениями, содержащими регуляционные переменные, и вероятностную часть – всю остальную клетку, от которой зависит синтез существенных переменных. С точки зрения динамики детерминированной эпигенетической системы регуляции эта "остальная клетка" ведет себя как "шум". Даже детерминированные цепи регуляторных реакций с сильной связью, работающие в метаболической системе, должны действовать как шум на эпигенетические переменные, так как, согласно предпосылкам, скорости метаболических процессов значительно выше, чем эпигенетических. И именно через эту шумовую среду осуществляется слабая связь между регуляционными переменными. Подход с позиций статистической механики точно соответствует подобной ситуации. При этом степень приближения теории к реальной системе зависит от того, насколько правильно выбраны существенные переменные и насколько точно уравнения описывают их динамику.

Колебательный режим работы регуляторных систем

Теперь нас будет в основном интересовать возможность существования незатухающих колебаний концентраций веществ, включенных в замкнутые цепи регуляции. Такие колебания очень часто возникают в регуляторных системах с обратной связью. Инженеры называют их паразитными колебаниями, так как на них расходуется много энергии. Их обычно рассматривают как нежелательные и при конструировании следящих систем по возможности устраняют. Однако есть одно весьма замечательное исключение – самонастраивающиеся устройства, которые осуществляют непрерывный поиск для достижения состояния, оптимального согласно заданному критерию. В этом случае динамические колебания необходимы для эффективной работы устройства, и если они не появляются естественным путем, их нужно вызвать. Эта соблазнительная аналогия все же не имеет столь прямого отношения к деятельности биологических систем, как может показаться с первого взгляда. Основное назначение колебаний в самонастраивающихся системах – это борьба с трением покоя, которое уменьшает чувствительность устройства к изменению внешних параметров. Кроме того, незатухающие колебания около положения равновесия увеличивают скорость отработки контуров, вычисляющих оптимизирующую функцию.

Эти аспекты не имеют прямого отношения к открытым биохимическим системам, которые всегда находятся в движении – даже если в них поддерживается стационарное состояние, оно обеспечивается непрерывным синтезом и распадом отдельных компонентов. Точно так же нет оснований думать, что биохимические "датчики" лучше отвечают на осциллирующий сигнал, чем на постоянный. Однако имеются все основания считать, что в замкнутых цепях с репрессией, включающих ДНК, РНК, белок и метаболиты, могут возникнуть колебания. В такой системе любое изменение скорости синтеза m-РНК в генетическом локусе окажет влияние на состояние метаболической системы с некоторой задержкой во времени. Это вызывается тем, что существует длинная цепь – синтез m-РНК, диффузия m-РНК к месту синтеза белка, синтез фермента, возможная диффузия фермента к месту метаболической активности и, наконец, ферментативная реакция, – и каждая стадия этой цепи требует некоторого времени. Поэтому повышение концентрации репрессора, играющего роль обратного сигнала из метаболической системы в генетический локус, будет уменьшать скорость синтеза m-РНК с некоторым опозданием. При переходе из одного состояния в другое в такой системе обязательно возникнут колебания. Но эти колебания будут затухающими, если временная задержка между синтезом m-РНК и метаболическим сигналом обратной связи достаточна мала или если в системе имеет место "самодемпфирование". Может оказаться, что такие колебания являются помехой для адаптации и выживания, и тогда они могут быть подавлены теми же способами, какие используют инженеры для борьбы с паразитными колебаниями.