Опухолевые клетки обеспечивают себе питание, индуцируя рост сосудов

Опухолевые клетки перестают реагировать на нормальные сигнальные молекулы и, вместе с тем, многие из них сами начинают вырабатывать и выделять специальные сигнальные молекулы, специальные факторы роста. Речь идет прежде всего о белках, вызывающих рост кровеносных сосудов, так называемых ангиогенных факторах. Ведь опухолевым клеткам, как и всем клеткам организма, нужна еда, питательные вещества (сахара, аминокислоты и т.д.) и кислород для дыхания. Нормальные клетки получают все это из крови через кровеносные капилляры, которые есть в каждой ткани. Опухолевые клетки все время делятся, их число увеличивается, и ясно, что кровоснабжение опухоли тоже должно все время увеличиваться, иначе рост опухоли остановится и клетки ее начнут погибать от голода и недостатка кислорода. Однако, этого обычно не происходит, так как опухолевые клетки начинают выделять в окружающую их ткань различные ангиогенные белки, например, фактор роста сосудистого эндотелия, белок, рецепторы к которому имеются на мембране эндотелиальных клеток, выстилающих просвет кровеносных капилляров. Под влиянием этой и других сигнальных молекул клетки капилляров начинают размножаться и образовывать новые капилляры. Эти капилляры врастают в опухолевый узел и обеспечивают его клетки питанием и кислородом. Разумеется, выделение ангиогенных факторов и индукция роста сосудов могут иметь место и при нормальных процессах, например, в ходе развития органов у эмбриона или при регенерации этих органов после повреждения. Опухолевые клетки приобретают способность использовать эту нормальную реакцию для "преступных" целей - для обеспечения своего вредного для организма размножения.

Белок - сторож генома

За последние годы исследования процессов превращения нормальных клеток в опухолевые привели к еще одному замечательному и неожиданному результату: в нормальной клетке была обнаружена система взаимодействующих белков, которую можно назвать "системой охраны генома". Эта система предохраняет клетку и организм от мутаций в геноме. Главную роль в этой системе играет белок, называемый р53. Если геном нормальной клетки, ее ДНК, чем-нибудь поврежден, например рентгеновые или ультрафиолетовые лучи вызвали разрывы в цепи ДНК, то в клетке по какому-то не вполне еще ясному механизму резко увеличивается количество белка р53. Этот белок тормозит все реакции подготовки к делению, вызванные сигнальными молекулами, например, факторами роста, и, прежде всего, процессы копирования ДНК, необходимые для того, чтобы передать при делении две копии всего генома дочерним клеткам. Под влиянием р53 клетка переключается на ремонт повреждений ДНК. Разрывы в ДНК начинают зашиваться специальными ферментами. Если через некоторое время нормальная структура ДНК восстанавливается, разрывы в ДНК исчезают, то количество р53 в клетке вновь снижается до нормального уровня, торможение роста прекращается и клетка вновь включает программу подготовки к делению. Если, напротив, повреждения генома оказались слишком тяжелыми и не могут быть исправлены за разумный срок, то все тот же белок р53 включает другую цепь реакций - цепь, ведущую к так называемой программированной смерти или апоптозу (от греческого слова, обозначающего опадение лепестков с цветка или листьев с дерева). Апоптоз - процесс, при котором в клетке наступает серия деструктивных изменений ядра, митохондрий и других основных компонентов, приводящая к гибели этой клетки. Реакции апоптоза используются в нормальном развитии, чтобы убрать клетки, ставшие ненужными. Примером может служить апоптоз клеток хвоста головастика, который приводит к исчезновению этого хвоста при превращении головастика в лягушонка. Апоптоз, включаемый р53 в поврежденной клетке, приводит к гибели этой клетки, к освобождению ткани от клетки с испорченным геномом. Очевидно, испорченный геном, передаваясь потомкам, мог бы привести к тяжелым последствиям для ткани и организма, в особенности, если бы повреждены были бы участки ДНК, где локализуются протоонкогены; превращение их в онкогены могло бы вызвать опухолевые трансформации. Апоптоз поврежденных клеток предотвращает эту опасность. Эту защитную роль р53 подтверждают данные о редкой наследственной болезни, названной синдромом Ли-Фраумени. У людей с этим синдромом во всех клетках организма отсутствует ген, кодирующий белок р53. Эти люди не имеют видимых дефектов, они растут и развиваются нормально, но в относительно молодом возрасте (до 40 лет) у них развиваются злокачественные опухоли, причем локализация этих опухолей может быть самой различной. Появление этих опухолей является результатом резкого учащения мутаций, превращающих протоонкогены в онкогены в клетках, лишенных защитного белка р53. Ген 53 - один из генов, кодирующих белки, которые тормозят появление онкогенных мутаций. Такие гены часто называют антионкогенами.

Эволюция опухолей - от плохого к худшему.

Кто виноват?

Обычно развитие опухолевого узла - результат не одной мутации, а целой серии мутаций, приводящих к появлению в опухолевой клетке все новых и новых онкогенов и инактивации антионкогенов. Каждая такая мутация создает новый, более измененный клон, который вытесняет из опухоли другие менее измененные клоны. В результате патологические свойства опухоли (скорость ее роста, способность к инвазии и к метастазированию) становятся все более и более выраженными; опухоль становится все более и более опасной для организма. Так как каждая мутация - случайный процесс, то сроки развития и точный характер изменений непредсказуемы: они различны для каждой индивидуальной опухоли. Молекулярно-биологическими методами часто удается обнаружить более десятка мутаций онкогенов и антионкогенов в одной и той же клетке злокачественной опухоли человека, например, в раковой опухоли легкого, удаленной хирургически. Клинически проявился, по-видимому, лишь этот последний наиболее злой клон. Рост всех предшествующих клонов с меньшим числом мутаций, вероятно, шел медленнее, вызывал меньшие изменения в организме и прошел незамеченным для больного и врача. Такая эволюция от нормальной клетки до высоко злокачественного клона может длиться у человека несколько десятилетий, именно поэтому частота злокачественных опухолей резко нарастает с возрастом.

Что вызывает мутации, приводящие к появлению опухолевых клонов?

Некоторые из этих мутаций возникают спонтанно, т.е. без видимых причин. Однако, в большинстве случаев причиной мутаций является действие на клетки различных мутагенных факторов, портящих геном клетки. К таким факторам относятся агенты различной природы: а) некоторые вирусы, ДНК которых взаимодействует с ДНК клетки и портит ее; б) ультрафиолетовая и ионизирующая радиация, вызывающая разрывы в ДНК и в) так называемые канцерогенные вещества, связывающиеся в организме с компонентами ДНК и нарушающие структуру генома.

Среди вирусов наибольшую роль в генезе новообразований человека играют вирус папилломы, участвующий в индукции опухолей шейки матки, и вирус гепатита, участвующий в развитии опухолей печени. Ультрафиолетовая радиация солнца является главным мутагенным фактором при развитии опухолей кожи. Ионизирующая радиация (рентгеновы лучи, излучения радиоактивных изотопов и т.д.) становится важным фактором, индуцирующим опухоли в группах людей, подвергшихся облучению большими дозами этих лучей.