Обнаружены половые различия в активности ФМСФ-ингибируемой КП [12, 44, 45]. Активность ФМСФ-ингибируемой КП отличается у самцов и самок и изменяется в период полового созревания. На 30-ый день постнатального периода у крыс обнаружены достоверные половые отличия в активности данного фермента в гипофизе и гонадах; на 60-ый день – в гипоталамусе. Максимальные отличия активности ФМСФ-ингибируемой КП в гипофизе, гипоталамусе, надпочечениках и половых железах выявлены у полностью половозрелых самцов и самок (к 120-му дню).

Следует также отметить, что у самок активность фермента в меньшей степени зависит от возраста, чем у самцов [44, 45].

Имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют сделать предположение о возможном участии ФМСФ-ингибируемой КП в процессинге предшественников ряда нейропептидов [12, 44, 45]. Характер изменений активности данного фермента в онтогенезе, а также наличие различий в активности между самцами и самками, предполагает возможность участия ФМСФ-ингибируемой КП в процессах, связанных с половой дифференцировкой, в частности, в обмене нейропептидов, регулирующих половую функцию. В связи с этим представляет интерес изучение активности ФМСФ-ингибируемой КП при введении половых стероидных гормонов.

1.3. Половые стероидные гормоны

Гормоны служат важными регуляторами различных физиологических процессов, а также поведения животных и человека. Действие этих биологически активных веществ распространяется на все органы и системы организма. Половые железы продуцируют довольно много стероидов, но лишь незначительная их часть обладает гормональной активностью. Образование этих гормонов строго регулируется с помощью петли обратной связи, включающей в себя гипофиз и гипоталамус. Необходимо отметить, что образование половых стероидов не является прерогативой гонад. Определенный вклад в этот процесс вносят и надпочечники. Именно поэтому часто гипоталамус (источник рилизинг-факторов), гипофиз (орган, в котором синтезируются ЛГ, ФСГ), надпочечники и половые железы (основные источники половых стероидов) объединяют в одну систему – гипоталамо-гипофизарно-надпочечниково-гонадную (ГГНГС), которая участвует в регулировании важных биологических функций организма.

Одними из половых стероидных гормонов, влияющих на уровнь регуляторных пептидов, являются тестостерон и прогестерон [32, 164, 175, 245, 266].

1.3.1. Тестостерон

Тестостерон является основным мужским половым гормоном (в норме на его долю приходится около 90% от всех секретируемых андрогенов [27]). 90% этого гормона продуцируется семенниками, 5% – корой надпочечников и 5% образуется в результате метаболизма других стероидных гормонов в неэндокринных органах [27].

Тестостерон, как и другие андрогены, относится к группе С19-стероидов (андростановая группа). Его синтез в клетках Лейдига регулируется лютеинизирующим гормоном (ЛГ) передней доли гипофиза. Скорость-лимитирующим этапом в синтезе тестостерона является отщепление боковой цепи холестерина. Основной путь образования прогестероновый или Δ4-путь: прегненолон à прогестерон à 17a-гидроксипрогестерон à андростендион à тестостерон [24], причем превращение холестерина в прегненолон при участии цитохрома-Р450, отщепляющего боковую цепь (Р-450обц), в надпочечниках, яичниках и семенниках происходит идентично [32].

В крови большинства млекопитающих (в том числе и человека) циркулирующий гормон на 97-99% связан с белками плазмы, преимущественно с b-глобулином – секс-гормон-связывающим глобулином или тестостерон-эстроген-связывающим глобулином, а также с альбумином [24, 27, 32]. В семенниках тестостерон специфически связан с андрогенсвязывающим белком, синтезируемым под влиянием фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) передней доли гипофиза в клетках Сертоли. Благодаря андрогенсвязывающему белку, достигается большая, по сравнению с ситемной кровью, концентрация тестостерона, которая необходима для созревания и дифференцировки половых клеток [24, 32]. Секс-гормон-связывающий глобулин связывает тестостерон с относительно высоким сродством и ограниченной емкостью [32]. Следует отметить, что связывание тестостерона с СГСГ происходит с большим сродством, чем других половых стероидных гормонов, например эстрадиола. Поэтому колебания количества данного белка в плазме крови существенно отражаются на концентрации свободного тестостерона, как раз и обладающего биологической активностью [32, 205].

Период полураспада тестостерона в плазме крови колеблется от 40 до 100 мин [42, 192]. Метаболическая деградация тестостерона протекает двумя основными путями. Первый – наиболее эффективный – происходит, главным образом, в печени. Он заключается в окислении атома углерода в 17-положении. В результате образуются 17-кетостероиды (17-оксостероиды), полностью лишенные или обладающие более слабой активностью, чем исходное соединение. Эти метаболиты в значительной части конъюгируют с сульфатом, с образованием водорастворимых соединений. В этом состоянии они выводяться через почки [24, 27, 32]. Часть 17-кетостероидов эксекретируется с желчью в кишечник [27].

При реализации второго пути инактивации тестостерона происходит восстановление двойной связи кольца А и 3-кетогруппы. При этом образуется активный метаболит – дигидротестостерон (ДГТ). Данный процесс катализируется НАДФН-зависисмой 5a-редуктазой и осуществляется непосредственно в тканях-мишенях [32]. Необходимо отметить, что ДГТ обладает большей по сравнению с тестостероном андрогенной активностью, большим сродством с СГСГ, и является тем соединением, посредством которого тестостерон осуществляет свое воздествие на ткани-мишени [32, 39].

Небольшая часть (1-5%) тестостерона подвергается ароматизации и превращается в эстрадиол. Данный процесс особенно важен для мозга, где эти гормоны участвуют в формировании полового поведения [24, 32, 39, 60, 166, 233].

У некоторых видов животных 5b-производные тестостерона стимулируют образование эритроцитов [39], но в основном 5b-ДГТ является неактивным метаболитом [111].

Основной физиологический эффект тестостерона – анаболический, то есть гормон обладает способностью стимулировать или ингибировать различные ферменты, участвующие в синтезе белка [24]. Этот гормон через андрогеновые рецепторы принимает участие в контроле развития жировой ткани [97], ингибирует экспрессию липопротеин-липазы и, при наличии гормона роста, заметно увеличивает липолиз через множественные взаимодействия по липолитическому каскаду [67]. Тестостерон увеличивает содержание b-серий ганглиозидов в почках крыс, но не влияет на содержание белков и сиалогликопротеидов [53]. Кроме того, данный гормон в высоких концентрациях обращает вызванный кастрацией эффект увеличения активности сиалотрансферазы I и сиалотрансферазы II в почках [53]. Способен значительно увеличивать продукцию секретируемого компонента в концевых клетках слезной железы крыс in vitro [261].

In vivo тестостерон снижает активность 11b-гидроксистероид дегидрогеназы [218]. Он повышает общий уровень гомоцистеина в плазме самок [129].