В последующие годы Сокольников был членом Исполкома Петроградского Совета, а затем членом ЦИК Советов. Принадлежал к тому большинству ЦК, которое вместе с Лениным голосовало за восстание и проводило его, был членом Политического бюро ЦК, избранного в период проведения восстания. После Октябрьской революции был направлен в Брест в составе делегации, уполномоченной для ведения переговоров о перемирии. По возвращении из Бреста разработал проект декрета о национализации частных банков, руководил национализацией их и вместе с группой банковцев (Туманов, Басиас, Коган) провел реорганизацию бывших частных банков и их слияние. Принимал участие в «захвате» Государственного банка и его революционной реорганизации. По большевистским кандидатским спискам был избран в Учредительное собрание. Участие в брестских переговорах о перемирии определило второе путешествие в Брест весной 1918 г. (после разрыва мирных переговоров и возобновления немецкого наступления) в качестве председателя мирной делегации, которой поручено было Центральным Комитетом принять ультимативные предложения немецкого командования и подписать мир (в составе делегации были Чичерин, Иоффе, Карахан). При разногласиях в ЦК по вопросу о возобновлении переговоров и заявлении о готовности подписать мир поддерживал позицию, защищавшуюся Лениным.

По возвращении из Бреста вместе с ЦК (весной 1918 г.) Сокольников переехал в Москву и вернулся к работе в редакции перенесенного в Москву центрального органа «Правды». В брошюре «К вопросу о национализации банков» дал оценку значения национализации банков и дальнейшей роли кредитных учреждений. На I Всероссийском съезде совнархозов летом 1918 г. выступил с докладом об основах финансовой политики в переходный период, возражая против курса на аннулирование денег. Те же принципы защищал в статьях, напечатанных тогда в «Народном хозяйстве». Вскоре (в июне) был введен в состав командированной в Берлин комиссии, которой предстояло составить дополнительные к мирному договору экономические и правовые соглашения.

В Берлине Сокольников прочитал ряд докладов на собраниях независимых социалистов и в спартаковских кружках. Вместе с Бухариным посетил Каутского, разговоры с которым были, однако, немедленно прерваны вследствие явной бесполезности. После убийства Мирбаха наступил перерыв в переговорах, и комиссия выехала обратно. В докладе Ленину по возвращении в Москву информировал его о росте революционного движения в Германии и быстро идущем процессе разложения армии, солдатских бунтах.

В это время поднимается эссеровский бунт и Сокольников, пройдя вместе с наступавшими частями донские степи, выехал в Москву, где принимал участие в работах VIII съезда в качестве члена комиссии по пересмотру партийной программы и докладчика по вопросам военного строительства, отстаивая необходимость скорейшего перехода от партизанского сепаратизма к централизованной «регулярной» революционной армии. После съезда был направлен реввоенсоветом Южного фронта в 13-ю армию, где командарм Кожевников олицетворял худшие традиции партизанщины. Затем принимал участие в организации борьбы с восстанием казаков на верхнем Дону.

Во время мамонтовского рейда по тылам красных армий Южного фронта Сокольников был направлен в реввоенсовет 8-й армии в Воронеж. Принимал участие в наступлении 8-й и 13-й армий на Харьков, которое, удавшись как демонстрация (разъезды 8-й армии были в двух десятках верст от Харькова), оттянувшая на себя силы противника, поставило, однако, вынужденную затем отступить 8-ю армию в крайне затруднительное положение.

Проделав путь от Воронежа до Новороссийска вместе с частями 8-й армии, вернулся затем в Москву (в апреле 1920 г.) и, считая период гражданской войны в основном законченным, возвратился к работе в редакции «Правды». Вошел в состав Московского комитета, руководил школой пропагандистов; участвовал во II конгрессе Коминтерна. В августе 1920 г. был направлен в Туркестан в качестве председателя Туркестанской комиссии ВЦИК и командующего туркестанским фронтом (членами Турккомиссии были Сафаров, Каганович и Петере). Принимал близкое участие в военных операциях против басмачей в Фергане, закончившихся полным поражением одного из крупнейших басмаческих главарей Хал-Ходжи.

В начавшейся в конце 1920 г. дискуссии о профсоюзах Сокольников поддерживал «буферную фракцию», считая, однако, что основной подлежащей решению проблемой является не вопрос о профсоюзах, а вопрос о взаимоотношениях с крестьянством и о необходимых по отношению к крестьянству уступках. Вследствие тяжелой болезни с начала 1921 г. по осень 1921 г. не мог принимать участия в работе. В ноябре 1921 г. в связи с изменениями, внесенными новой экономической политикой в финансовую политику партии, вернулся к финансовой работе, прерванной в 1918 г., был назначен членом коллегии Наркомфина и вскоре после этого замнаркомфина. Вследствие отсутствия наркомфина Крестинского (назначенного осенью 1921 г. полпредом в Германию) руководил наркоматом, а осенью 1922 г. был назначен наркомом финансов; на этой работе оставался до января 1926 г.

Главными задачами этого периода финансовой деятельности были: организация комиссариата финансов, учреждения которого подверглись почти полной ликвидации в эпоху военного коммунизма, создание твердого бездефицитного бюджета и выработка норм советского бюджетного права, ликвидация натурального обложения и организация системы денежных налогов и доходов, введение твердой валюты, создание системы банковых учреждений во главе с Госбанком, организация государственных кредитных операций (краткосрочных и долгосрочных займов), создание Госстраха и государственных трудовых сберкасс, дифференциация государственного и местных бюджетов, широкое развитие последних и, в частности, волостных бюджетов, введение финансовой дисциплины отчетности. Наибольшие трудности представило проведение отмены натуральных налогов и введение прогрессивно-подоходного налогообложения в деревне, прекращение бумажноденежной эмиссии на бюджетные надобности, борьба против угрожавшей новой инфляции, установление правильных пропорций удовлетворения общегосударственных, республиканских и местных интересов, отстаивание правильной пропорции в удовлетворении чисто политических, культурных и хозяйственных нужд страны. Наиболее активными работниками Наркомфина за указанный период были Владимиров, Шейнман, Рейнгольд, Туманов, Юровский, Шлейфер, Брюханов, Полюдов, Кузнецов, Левин.

Летом 1922 г. участвовал в советской делегации на Гаагскую конференцию и выступил на одном из заседаний конференции с обстоятельным докладом о финансовом положении Советского государства, вызвавшим ожесточенные нападки всей буржуазной прессы. Осенью 1923 г., проводя подготовку денежной реформы, отстаивал политику кредитной рестрикции и понижения промышленных цен, участвовал в политической дискуссии на стороне большинства Центрального Комитета. Осенью 1925 г. защищал точку зрения о необходимости наряду с обеспечением возможности быстрого подъема сельского хозяйства, как базы мощной промышленности, отчетливой классовой политики в деревне и во внутрипартийных разногласиях 1925-1926 гг. поддерживал меньшинства ЦК. Весной 1926 г. был назначен заместителем председателя Госплана. Летом 1926 г. вместе с женой, Г. О. Серебряковой, выехал в Соединенные Штаты Северной Америки для переговоров о финансовом соглашении. Отмена Келлогом обещанного разрешения на въезд в Америку прервала эту поездку на полпути.