Бромирование в кислой среде позволило избежать получения ди- и полибромпроизводных ацетона и получить монобромацетон с выходом 40%.

Следующая стадия синтеза – получение ацетонилацетоуксусного эфира (2). Реакцию алкилирования проводили двумя способами, отличающимися использованием в реакции алкилирования различных растворителей.

Первый способ заключался в проведении реакции алкилирования в этаноле. То есть первоначально в этанольном растворе получали этилат натрия, который и служил основанием при синтезе натрацетоуксусного эфира. Реакцию проводили в при температуре 40-60˚С в течение 30 минут. Выход продукта составил 55%.

Во втором случае натрацетоуксусный эфир получался непосредственно при действии металлического натрия на ацетоуксусный эфир в растворе диэтилового эфира. То есть из схемы процесса убиралась стадия получения этилата натрия. Выход продукта по этой схеме составил 60-65%. Упрощение схемы получения продукта, сопровождающееся некоторым повышением выхода целевого соединения делает второй способ получения ацетонилацетоуксусного эфира (2) предпочтительным.

Для синтеза 2,5-диметил-3-этоксикарбонилпиррола (3) была выбрана конденсация производных 1,4-дикарбонильных соединений с ацетатом аммония, выступающего в роли поставщика аминного фрагмента, то есть по реакции Пааля-Кнорра [49]:

Выход в реакции составил 83%. Константы выделенного продукта совпали с приведенными в литературе [50]. В ИК-спектре присутствуют характерные полосы колебаний N-H связи – 3300см-1, C=O связи – 1659см-1, С=С связи – 1600см-1 и C-O связи – 1220см-1 и 1090см-1.

Следующим этапом было получение целевого 2,5-диметил-3,4-дийодпиррола (5) по следующей схеме:

Первая стадия - это омыление 2,5-диметил-3-этоксикарбонилпиррола (3), которое осуществлялось кипячением (60-70ºC) с 30% NaOH в водном метаноле в течение 4 часов. Далее реакционную массу нейтрализовали концентрированной соляной кислотой при температуре не выше 10ºС для избежания декарбоксилирования пирролкарбоновой кислоты. Выпавший в результате нейтрализации осадок отфильтровывали и сушили на воздухе. Так как в выпавшем осадке наряду с карбоновой кислотой может присутствовать NaCl, то для выделения органического продукта была проведена его экстракция ацетоном. После упаривания ацетона выход 2,5-диметил-3-карбоксипиррола (4) составил 63%. Соединение было охарактеризовано ИК- и ПМР-спектроскопии. В ИК-спектре присутствовали характерные полосы колебаний N-H связи – 3260см-1, ОН при 3000-2500 см-1 и С=О при 1639 см-1. ПМР (D2O) δ (м.д.): 1,92-с. (3Н; CH3); 2,21-c. (3H; CH3); 5,81-c. (1H;CH).

Полученный 2,5-диметил-3-карбоксипиррол (4) иодировали в водно-метанольном растворе в присутствии поташа раствором йода и KI в воде при температуре 65˚С, далее реакционную массу перемешивали в течение 20 минут и охлаждали. Выпавший осадок отфильтровывали и промывали большим количеством воды. Выход 2,5-диметил-3,4-дийодпиррола (5) составил 40%. Соединение было охарактеризовано физико-химическими и спектральными методами и имеет следующие характеристики: Rf = 0,5 (ПЭ:ЭА 1:1); ПМР δ (м.д.): 2,28-с. (6Н; СН3), 8,01-уш. с. (1Н; NH); Масс спектр m/z (%): 347 (100%).

Полученный 2,5-диметил-3,4-дийодпиррол (5) мы использовали для изучения нуклеофильных реакций, что и являлось целью нашей работы. Как отмечалось в литературном обзоре (стр. 19), нуклеофильные реакции для пиррольных соединений не характерны и мало изучены, поэтому нам предстояло найти растворители, в которых эти реакции протекают с наибольшими выходами и установить температурные режимы их проведения. В качестве нуклеофильных реагентов нами были взяты для исследования следующие соединения - нитрит серебра, тиоацетамид, тиомочевина, ортофенилендиамин. Выбор нитрита серебра был обусловлен тем, что ранее мы показали [51], что нитрит серебра эффективно и с высоким выходом замещает галоген в β-положении на нитрогруппу. Необходимый для этого исследования 3-йод-2,5-диметил-4-этоксикабонилпиррол (6) получали из 2,5-диметил-3-этоксикарбонилпиррола (3) в водном метаноле действием йода в присутствии KI и поташа. Выпавший осадок отфильтровывали и сушили под вакуумом. Выход 3-йод-2,5-диметил-4-этоксикабонилпиррола (6) составил 80%.

Для получения максимального выхода 2,5-диметил-3-нитро-4-этоксикарбонилпиррола (7) оптимизировали условия проведения реакции. Во-первых, был осуществлен подбор растворителя. Были изучены следующие растворители – диэтиловый эфир, ацетонитрил и ДМФА. В диэтиловом эфире реакция вовсе не начиналась. Низкие выходы (20%) получались и при использовании ДМФА+мочевина (мочевина добавляется для увеличения растворимости исходного реагента), что объясняется сложностью выделения полученного продукта, так как реакционную смесь обрабатывали водой, чтобы избавиться от ДМФА, а продукт, хорошо растворяющийся в воде, трудно затем из нее извлекался. В итоге, оптимальным растворителем оказался ацетонитрил. Во-вторых, изучали влияние температуры на ход процесса. Попытки проведения реакции при 0º и при комнатной температуре не принесли результата, тогда как при кипячении реакция проходит. Оптимальным временем проведения реакции оказалось 2 часа при кипячении, так как дальнейшее увеличение времени реакции не улучшило результат. Таким образом, наибольшие выходы (47%) в этой реакции удалось получить при кипячении 3-йод-2,5-диметил-4-этоксикабонилпиррола (6) с нитритом серебра в ацетонитриле в течение 2 часов в темноте, так как соли серебра под действием света разлагаются. Далее реакционную массу отфильтровывали от соли серебра и продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле в системе растворителей петролейный эфир:этилацетат (1:1). Полученное вещество было охарактеризовано с помощью ИК-, ПМР-спектроскопии и масс-спектрометрии. В ИК-спектре продукта помимо полос N-H (3310 см-1), С=О (1680 см-1) и С-О (1020 см-1 и 1110 см-1) присутствующих в исходном соединении появились интенсивные полосы, характерные для колебаний N=О (1680 и 1600 см-1) и C-N (1530 см-1) групп. В ПМР произошло смещение сигналов протонов метильных групп с 2,15 до 2,35-с. (3Н, СН3) и с 2,45 до 2,48-с. (3Н, СН3). В масс-спектре наблюдались пик молекулярного иона m/z = 212 (19%), а также пики устойчивых фрагментов: m/z = 166 (40%), 122 (43%), 92 (45%), 42 (100%).

Для проведения реакции с 2,5-диметил-3,4-дийодпирролом (5) мы выбрали те же реакционные условия, то есть реакцию замещения йода на нитрогруппу проводили при кипячении 3,4-дийодпиррола (5) с нитритом серебра в ацетонитриле в течение 2 ч или при выдерживании той же смеси в течение суток. Из реакционной смеси отфильтровывали осадок солей серебра и экстрагировали из него продукт ацетоном. По данным ТСХ реакционная масса состояла в основном из индивидуального продукта (Rf = 0,8(ПЭ:ЭА 1:1)), но содержала небольшую примесь исходного 3,4-дийодпиррола (Rf = 0,5(ПЭ:ЭА)) и незначительное количество других примесей. Однако, выделенный основной продукт оказался не продуктом замещения. Молекуярная масса полученного соединения по данным масс-спектрометрии составляла 361. В ИК-спектре помимо полос характерных для пиррольного гетероцикла, наблюдалась интенсивная полоса колебаний связи С=О при 1670 см-1. Характерных для нитро-группы сигналов N=О (1680 и 1600 см-1) и C-N (1530 см-1) групп не наблюдалось. В спектре ЯМР 1Н появился новый синглетный сигнал протона при 9.35 м.д. Совокупность полученных данных позволила заключить, что основным процессом было окисление одной из метильных групп до формильной. Вероятно, окислителем послужила соль серебра. Продукт окисления – 3,4-дийод-2-метил-5-формилпиррол (8) был выделен в виде кристаллического вещества, достаточно быстро разлагающегося на воздухе, что не позволило определить его температуру плавления. Выход продукта после очистки составил 11%.