В настоящее время ведется разработка комплексных препаратов солей акридоновой кислоты, не только стимулирующих противовирусную резистентность организма, но и обладающих прямой специфической противовирусной активностью [9]. Более того, уже проходят клинические испытания препараты, комплексно влияющие на иммунитет и обеспечивающие защиту против особо опасных вирусных инфекций.

1.4 9-аминоакридин

9-аминоакридин представляет собой светло-желтый порошок. [5,6]

Общим методом синтеза аминоакридонов служит восстановление амино- и нитроакридонов амальгамой натрия. [1]

Обычно нитроакридоны восстанавливают в спирте, хотя применение воды в качестве растворителя дает такие же результаты и сопряжено с меньшими трудностями. "Перевосстановление" в соответствующий акридан является обычным при работе по этому методу. Выходы колеблются в пределах - от 60 до 85%; проведение всего процесса занимает около 6 ч. Каталитическое восстановление или восстановление в кислой среде нитроакридинов, экономически невыгодно, хотя оно является единственным методом синтеза 1,3-диаминоакридина. 9-аминоакридин можно получить несколькими способами. Один из них – это получение его из 9-хлоракридина нагреванием с карбонатом аммония в присутствии фенола: [5,6] (уравнение 4)

(4)

9-аминоакридин может быть также получен из акридина по реакции с амидом натрия (реакция Чичибабина): [2] (уравнение 5)

(5)

9-аминоакридин обладает антисептическими свойствами. Известно много лекарств на их основе, например такие, как Ультоп, Спрайсел, Ингавирин, Кагоцел, Тамифлю, Амиксин, Арбидол, Циклоферон. [1,7,9,13] Синтез новых веществ в ряду аминоакридинов представляет собой большой практический интерес. Было обнаружено, что аминоакридины окрашивают только ДНК и РНК, содержащиеся в клетках позвоночных, т.е. способны избирательно накапливаться в клеточных ядрах и других клеточных органоидах, содержащих нуклеиновые кислоты. [20].

1.5 Орто-аминофенол

Орто-аминофенол - бесцветное кристаллическое вещество, на воздухе быстро окисляется, приобретая темно-коричневую окраску.

Сульфируется труднее, чем фенолы, причем образуется З-амино-4-гидроксибензолсульфокислота. Поскольку о-аминофенол в кислой среде окисляется азотистой кислотой до хинонов, диазотирует не аминофенол, а его гидрохлорид добавлением к его раствору нитрита натрия в отсутствие дополнительного количества кислоты и в присутствие эквивалентного количества хлорида цинка или небольшого кол-ва сульфата меди или другой соли меди.[12,14]

Аминофенолы легко образуют N-ацилзамещенные при обработке, например, ангидридами кислот. О-аминофенол, склонный к замыканию цикла, при ацилировании в жестких условиях превращается в замещенные бензоксазола, например: (уравнение 6)

(6)

О-аминофенолы синтезируют омылением 2-нитрохлорбензола раствором NaOH с последующим восстановлением о-нитрофенола водородом.

О-аминофенол используется для окраски меха и волос. Он также применяется в качестве проявителя в фотографии и промежуточного звена при производстве фармацевтических препаратов. [1,10]

акридин синтез перекристаллизация хроматографический

2. Обсуждение результатов эксперимента

Целью данной курсовой работы является получение 9-ортогидроксифенилакридина. Для этого сначала получили 9-хлоракридин по методике п.2.1 и уравнению: (уравнение 7)

(7)

Для этого к смеси акридона и тетрагидрофурана(ТГФ) выдержанного при 110°С добавили PCl3. Контроль за ходом реакции вели по ТСХ. Массу вылили на лед и отфильтровали. Фильтрат залили дистиллированной водой и добавили 12%-й раствор аммиака до щелочной среды. Выпавший осадок отфильтровали, промывая водой до нейтральной среды. Затем отжали и высушили.

В итоге получили 9-хлоракридин массой 3,7г, что составляет 37% от теоретического выхода.

Rf=0,8 ("Силуфол"; толуол : ацетон : этанол = 10 : 3 : 2)

Вероятно, нецелесообразно использовать PCl3 для получения 9-хлоракридина, так как невысокий выход, а выгоднее использовать смесь PCl3 и PCl5.

Получали 9-хлоракридин из акридона, так как акридин в реакции электрофильного замещения вступает с трудом.

Чтобы увеличить чистоту получаемого 9-ортогидроксифенилакридина необходимо подвергнуть ортоаминофенол очистке. Для этого орто-аминофенол растворили при нагревании в этиловом спирте, выпавший при остывании осадок отфильтровали, промыли этиловым спиртом, отжали и высушили при 90оС. В итоге получили 4,4г, что составляет 73% от теоретического выхода.

Полученное вещество представляет собой светло-бежевые кристаллы, темнеющие на воздухе, поэтому хранить ортоаминофенол нужно в непрозрачной таре.

Затем мы получали 9-ортогидроксифенилакридин по методике п2.3 и уравнению: (уравнение 8)

(8)

Для этого к 9-хлоракридину добавили безводный фенол нагревая, перемешивали 25 мин при 70°С и к полученному расплаву постепенно прибавляли орто-аминофенол. Затем температуру смеси подняли до 100-120°С и нагрели при этой температуре, не прекращая перемешивание.

Смесь охладили и вылили в ацетон, помещенный в охлаждаемый льдом стакан. Выпавший осадок отфильтровали, промыли, отжали, высушили на воздухе. Контроль за ходом реакции вели по ТСХ.

Rf=0. ("Силуфол"; толуол : ацетон : этанол = 10 : 3 : 2)

Полученное вещество подвергли перекристаллизации, для чего пользовались методикой п2.4. Получили 9-ортогидроксифенилакридин с выходом 82%. Вещество плавиться с разложением при температуре 308-312ºС. Полученное вещество – мелкокристаллический порошок оранжевого цвета. В кислой среде флуорисцирует оранжевым, в щелочной – желтым.

Структуру полученного вещества подтверждали методом ИК-спектроскопии (рисунок А.1).

3. Экспериментальная часть

Исходные вещества перед проведением реакций подвергали анализу химическими и физико-химическими методами. Очистка растворителей и приготовление растворов производилась непосредственно перед началом эксперимента.

Строение исходных, промежуточных и конечных продуктов реакций подтверждали с помощью метода тонкослойной хроматографии и ИК-спектроскопии (ИК-Фурье спектрометр типа IR-200, фирма Nicolet, таблетки в KBr)

Чистоту исходных, промежуточных и конечных продуктов реакций проверяли методом тонкослойной хроматографии. Состав и структуру продуктов реакции подтверждали данными тонкослойной хроматографии сравнением с эталонными образцами. Обработку хроматограмм проводили на высокоэффективных пластинах "Sorbfil". [21]

3.1 Получение 9-хлоракридина

(9)