CAS 41372-20-7 — апоморфин (apomorphine)

CAS 76-58-4 — этилморфин, или дионин (ethylmorphine)

CAS 76-57-3 — метилморфин, или кодеин (methylmorphine)

CAS 561-27-3 — диацетилморфин, или героин (diacetylmorphine)

Дилаудид

Анторфин

Морфин довольно легко окисляется, образуя т. н. ψ-морфин.

3.4 Синтез

Полный синтез морфина осуществлен лишь в 1952 году Робертом Вудводром, но его длительность и сложность (первоначально было включено 17 стадий) делает нецелесообразным его коммерческую реализацию. В настоящее время предложено несколько различных методов синтеза, но природный морфин по-прежнему дешевле синтетического.

3.5 Обнаружение морфина

Реакции с реактивами группового осаждения алкалоидов.

Морфин дает осадки с реактивами группового осаждения алкалоидов (реактивы Бушарда, Драгендорфа, Майера, Зонненшейна и др.).

3.5.1 Цветные реакции

Морфин дает реакции с концентрированной азотной кислотой (кроваво-красное, переходящее в оранжево-желтое). С реактивом Эрдмана (концентрированная серная кислота с концентрированной азотной кислотой) дает красно-желтое окрашивание. С реактивом Фреде (концентрированная серная кислота с молибденовой кислотой) дает фиолетовое окрашивние. С реактивом Манделина (концентрированная серная кислота с ванадиевой кислотой) дает фиолетовое окрашивание. С реактивом Марки (концентрированная серная кислота и формальдегид) дает фиолетовое окрашивание.

Реакция Пеллагри. При нагревании морфина с концентрированными соляной и серной кислотами он превращается в апоморфин, который дает положительную реакцию Пеллагри. Выполнение реакции Пеллагри на морфин несколько отличается от способа выполнения этой реакции на апоморфин. При выполнении реакции Пеллагри на морфин и кодеин их переводят в апоморфин путем нагревания с концентрированными соляной и серной кислотами, а затем прибавляют остальные реактивы, необходимые для протекания этой реакции.

Реакция с хлоридом железа (Ш). В фарфоровую чашку вносят несколько капель хлороформной вытяжки, которую при комнатной температуре выпаривают досуха. К сухому остатку прибавляют 1—2 капли свежеприготовленного 2%-го раствора хлорида железа (Ш). При наличии морфина появляется синяя окраска.

3.6 Природные источники и извлечение

Морфин и другие морфиновые алкалоиды встречаются в растениях рода мак, стефания, синомениум, луносемянник. Реже они встречаются в родах кротон, коккулюс, триклизия, окотея.

Основной путь биосинтеза морфина в растении:

L-тирозин — L-ДОФА — ретикулин — салутаридин — тебаин — кодеин, превращения происходят под действием соответствующих ферментов.

Получают морфин практически только из застывшего млечного сока (опия), выделяющегося при надрезании незрелых коробочек опиумного мака. Содержание морфина в сыром опии достигает 10-20 %, минимальные концентрации — около 3 %. В других сортах мака морфина меньше, но полностью избавиться от него удалось только методами генетической инженерии в 2006 году, когда в Индии получили «безморфиновый мак».

Для выделения морфина из биологического материала используют методы, основанные на изолировании водой, подкисленной серной или щавелевой кислотой. Также применяют изолирование морфина спиртом, подкисленным щавелевой кислотой.

3.7 Действие морфина

Морфин имеет низкую (около 26%) биодоступность при энтеральном (внутрь) приеме из-за невысокой кишечной абсорбции и выраженного пресистемного метаболизма ("эффекта первого прохождения" через печень), в связи с чем внутрь практически не назначается.

При внутривенном введении морфин интенсивно поглощается тканями, в том числе скелетными мышцами; кажущийся объем распределения препарата относительно велик и в среднем равен 3,2 л/кг; в течение 10 минут после внутривенного введения 96 - 98% морфина исчезает из системного кровотока.

При внутримышечном и подкожном введении препарата максимальные плазменные концентрации превосходят таковые после внутривенного введения вследствие возникновения тканевых депо; пик концентрации при внутримышечном введении отмечается через 7 - 20 минут. Препарат также вводят эпидурально и субарахноидально.

Степень связывания морфина с белками крови невысока (менее 35%). Лекарство метаболизируется двумя основными путями: глюкуронированием и N-деметилированием (последнее играет небольшую роль). Глюкуронирование происходит не только в печени, но и в других органах, например в почках; при этом образуются фармакологически активные метаболиты (в частности, морфин-3-глюкуронид и мор-фин-6-глкжуронид; последний в 45 раз активнее исходного вещества при эпидуральном и в 4 раза - при подкожном введении). Морфин-6-глюкуронид во многом обусловливает обезболивающее действие морфина; при почечной недостаточности данный метаболит может кумулировать и вызывать продолжительную седацию и угнетение внешнего дыхания. В ходе метаболизма морфина может образовываться небольшое количество метилморфина (кодеина). Метаболиты выводятся в основном почками, в небольшой степени - с желчью. Препарат имеет высокий клиренс. Период полувыведения морфина составляет в среднем 1,9 часов (у толерантных лиц этот показатель может изменяться). До 8% введенной дозы выделяется в неизмененном виде.

Агонистическое влияние морфина на опиатные рецепторы сопровождается снижением уровня сознания, ощущением тепла, сонливостью и эйфорией (у некоторых лиц при первичном введении препарата развивается дисфория). На ЭЭГ при действии морфина отмечается смена быстрых а-волн более медленными б-волнами. Антиноцицептивное действие морфина реализуется благодаря прямому угнетающему влиянию на спинальные нейроны, подавлению межнейронной передачи в задних рогах спинного мозга, а также изменению функционального состояния супраспинальных ядер, оказывающих нисходящее влияние на состояние нейронов нижележащих отделов ЦНС. Препарат уменьшает высвобождение медиаторов боли, в том числе субстанции Р.

Рвота, которая может наблюдаться при применении морфина, связана с возбуждением хеморецепторных пусковых (триггерных) зон продолговатого мозга. Морфин угнетает рвотный центр, поэтому повторные дозы морфина и рвотные средства, вводимые после морфина, рвоты не вызывают.

Основной обмен и температура тела под влиянием морфина понижаются.

Морфин оказывает тормозящее влияние на условные рефлексы, понижает суммационную способность ЦНС, усиливает действие наркотических, снотворных и местноанестезирующих средств.

3.8 Получение морфина из опия:

I. Очистка опия.

1. Сырой опий помещается в кипящую воду. При этом все алкалоиды опия растворяются, в то время как твердый растительный материал остается нерастворенным и плавает на поверхности раствора.

2. Нерастворимые примеси удаляются фильтрованием через ткань.

3. Полученная жидкость упаривается на небольшом огне, и оставшаяся жирная темная паста сушится на солнце. Полученный опий на 20% светлее (более чист) чем сырой материал.

II. Экстракция морфина.

4. Опиум перемешивается в кипящей воде до тех пор, пока он полностью не растворится.