Фенбендазол, мебендазол, оксфендазол, оксибендазол, флюбендазол и фебантел (профенбендазол) активно действуют на аскарид и взрослых анкилостом в кишечнике. Оксибендазол обладает широким антигельминтным спектром действия против нематод и цестод. Механизм действия заключается в блокировке фумаратредуктазы и нарушении энергетического метаболизма у гельминта. Часть препарата всасывается, трансформируется в организме и выводится с мочой.

Механизм действия альбендазола основан на нарушении транспорта глюкозы и микротубулярной функции паразитов (трематоды, цестоды, нематоды) угнетении активности фумаратредуктазы и синтеза АТФ, повышении проницаемости клеточных мембран, что приводит к нарушению нервно-мышечной иннервации, параличу и гибели паразитов, в том числе при легочных гельминтозах могли бы конкурировать с уже имеющимися.

1.3. Методика синтеза

2-Трихлорметилбензимидазол. К 23 г (0,1 моль) охлажденного раствора моногидрохлорида о-фенилендиамина в 200 мл этанола медленно, по каплям добавляют 17,8 г (0,1 моль) трихлорацетимидата. После завершения экзотермичной реакции смесь оставляют при комнатной температуре на несколько часов. Растворитель отгоняют в вакууме, а твердый остаток кристаллизуют из уксусной кислоты. Выход продукта 9-5%; т. кип. >360°.

2. Литературный обзор. Бензимидазол, его производные, их синтезы и свойства

Данная работа посвящена изучению обладающих ценными свойствами бензимидазолов общей формулы

их таутомеров, их стереоизомеров, их смесей, их пролекарственных остатков, их производных, содержащих вместо карбоксигруппы отрицательно заряженную в физиологических условиях группу, их солей, прежде всего их физиологически приемлемых солей с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.

Соединения приведенной выше общей формулы I, в которых Rc представляет собой цианогруппу, являются ценными промежуточными продуктами для получения других соединений общей формулы I, а соединения вышеприведенной общей формулы I, в которых Rс представляет собой одну из представленных ниже амидиновых групп, а также их таутомеры, их стереоизомеры, их смеси, их пролекарственные остатки, их производные, содержащие вместо карбоксигруппы отрицательно заряженную в физиологических условиях группу, и их соли, прежде всего их физиологически приемлемые соли с неорганическими или органическими кислотами, и их стереоизомеры обладают ценными фармакологическими свойствами, прежде всего антитромботическим действием.

Объектом настоящего изобретения в соответствии с этим являются новые соединения вышеприведенной общей формулы I, а также их получение, лекарственные средства, содержащие в своем составе фармакологически эффективные соединения, их получение и применение.

В вышеприведенной общей формуле Аr обозначает необязательно замещенную атомом фтора, хлора либо брома, трифторметильной, С1-С3алкильной либо С1-С3алкокси-группой фениленовую или нафтиленовую группу, или обозначает необязательно замещенную в углеродном скелете С1-С3 алкильной группой тиениленовую, тиазолиленовую, пиридиниленовую, пиримидиниленовую, пиразини-леновую или пиридазиниленовую группу,

А обозначает С1-С3алкиленовую группу,

В обозначает атом кислорода либо серы, метиленовую, карбонильную, сульфинильную или сульфонильную группу, необязательно замещенную С1-С3алкильной группой иминогруппу, в которой алкильный фрагмент может быть одно- либо двузамещенной карбокси-группой,

Ra обозначает R1-СО-С3-С5циклоалкильную группу, где

- R1 представляет собоС1-С3алкокси-, амино-, С1-С4алкиламино- либо ди(С1-С4алкил)аминогруппу, в которых соответственно алкильный фрагмент может быть замещен карбоксигруппой,

- 4-7-членную циклоалкиленимино- либо циклоалкенилениминогруппу, которые могут быть замещены одной или двумя С1-С3алкиль-ными группами, при этом один алкильный заместитель одновременно может быть замещен гидрокси-, С1-С3алкокси-, карбокси-, карбокси-С1-С3алкокси-, карбокси-С1-С3алкиламино-, N-(С1-С3алкил)-N-(карбокси-С1-С3алкил)амино-, карбокси-С1-С3алкиламинокарбонильной, N-(С1-С3алкил)-N-(карбокси-С1-С3алкил)амино-карбонильной, карбокси-С1-С3алкиламинокар-бониламино-, 1-(С1-С3алкил)-3-(карбокси-С1-С3 алкил)аминокарбониламино-, 3-(С1-С3алкил)-3-(карбокси-С1-С3алкил)аминокарбониламино-либо 1,3-ди(С1-С3алкил)-3-(карбокси-С1-С3ал-кил)аминокарбониламиногруппой,

- замещенную гидроксигруппой 4-7-членную циклоалкилениминогруппу,

- необязательно замещенную С1-С3 алкильной группой 5-7-членную циклоалкилени-миногруппу, с которой через два смежных атома углерода сконденсировано фенильное кольцо,

- морфолиновую, пиперазиновую, N-(С1-С3 алкил)пиперазиновую, пирролиновую, 3,4- дегидропиперидиновую или пиррол-1-ильную группу, или обозначает R2-СХ-С3-С5циклоалкильную группу, где R2 представляет собой необязательно замещенную С1-С3алкильной группой фенильную, нафтильную либо моноциклическую 5- или 6-членную гетероарильную группу, при этом 6-членная гетероарильная группа содержит один, два или три атома азота, а 5-членная гетероарильная группа содержит необязательно замещенную С1-С3алкильной группой иминогруппу, один атом кислорода либо серы или необязательно замещенную С1-С3алкильной группой иминогруппу и один атом кислорода либо серы или один либо два атома азота и упомянутый выше алкильный заместитель может быть замещен карбокси-, карбокси-С1-С3алкокси-, кар-бокси-С1-С3алкиламино- либо N-(С1-С3алкил) карбокси-С1-С3алкиламиногруппой, и Х представляет собой атом кислорода, С1-С3алкилимино-, С1-С3алкоксиимино-, С1-С3алкилгидразиновую, ди(С1-С3алкил)гидразино-вую, С2-С4алканоилгидразиновую, N-(С1-С3ал-кил)-С2-С4алканоилгидразиновую или С1-С3ал-килиденовую группу, каждая из которых соответственно в алкильном или алканоильном фрагменте либо в алкильном и алканоильном фрагментах может быть замещена карбокси-группой, или обозначает замещенную имидазольной либо имидазолоновой группой С1-С3 алкильную или С3-С5циклоалкильную группу, где имидазольное кольцо может быть замещено фенильной либо карбоксигруппой и одной или двумя С1-С3алкильными группами либо одной, двумя или тремя С1-С3алкильными группами, при этом заместители могут быть идентичными или разными и один из выше названных алкильных заместителей одновременно может быть замещен карбоксигруппой или в положении 2 либо 3 амино-, С2-С4алкано-иламино-, С1-С3алкиламино-, N-(С2-С4алкано-ил)-С1-С3алкиламино- либо ди(С1-С3алкил) аминогруппой, а имидазолоновое кольцо может быть замещено С1-С3алкильной группой, при этом алкильный заместитель может быть замещен карбоксигруппой или в положении 2 либо 3 амино-, С2-С4алканоиламино-, С1-С3алкила-мино-, N-(С2-С4алканоил)-С1-С3алкиламино- либо ди(С1-С3алкил)аминогруппой, и дополнительно с вышеуказанными имидазольным и имидазолоновым кольцами через два смежных атома углерода может быть сконденсировано фенильное либо пиридиновое кольцо, или обозначает имидазолидин-2,4-дион-5-ильную группу, которая может быть замещена одной или двумя С1-С3алкильными группами, при этом одновременно один алкильный заместитель может быть замещен карбоксигруппой, или обозначает С1-С4алкильную группу, замещенную -С1-С3алкил-Y1-С1-С3алкильной, НООС-С1-С3алкил-Y1-С1-С3алкильной, тетразо-лил-С1-С3алкил-Y2-, R3NR4- или R3NR4-С1-С3алкильной группой и необязательно замещенной С1-С3алкильной группой изоксазолидинилкарбонильной группой, пирролинокарбонильной, 3,4-дегидропиперидинокарбонильной, пирролил-1-илкарбонильной, карбокси-, аминокарбониль-ной, С1-С3алкиламинокарбонильной, ди(С1-С3 алкил)аминокарбонильной или 4-7-членной циклоалкилениминокарбонильной группой, при этом в вышеназванных группах циклоалкиле-ниминовый фрагмент замещен одной либо двумя С1-С3алкильными группами и одновременно в каждой из указанных выше С1-С3алкил-аминокарбонильных, ди(С1-С3алкил)амино-карбонильных или циклоалкилениминокарбо-нильных групп один алкильный фрагмент или алкильный заместитель может быть соответственно замещен карбоксигруппой, а остальные атомы водорода С1-С4алкильной группы могут быть полностью либо частично заменены на атомы фтора, где R3 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную карбоксигруппой С1-С3алкильную группу, а R4 представляет собой атом водорода, С1-С3алкил-Y1-С1-С3алкил-Y2-, карбокси-С1-С3ал-кил-Y1-С1-С3алкил-Y2-, С1-С3алкил-Y2- или кар-бокси-С1-С3алкил-Y2-группу или R3 и R4 вместе с расположенным между ними атомом азота представляют собой необязательно замещенную карбокси-, С1-С3алкиль-ной либо карбокси-С1-С3алкильной группой 4-7-членную циклоалкилениминогруппу, при этом Y1 представляет собой углерод-углеродную связь, атом кислорода, сульфениль-ную, сульфинильную, сульфонильную, -NH-, -NH-CO-или -NH-CO-NH-группу, а Y2 представляет собой углерод-азотную связь или карбонильную, сульфонильную, ими-но- либо -NH-CO-группу, причем карбонильная группа в составе -NH-CO-группы соединена с атомом азота R3NR4-группы, а каждая из указанных при расшифровке значений остатков Y1 и Y2 иминогрупп дополнительно может быть замещена соответственно С1-С3алкильной либо карбокси-С1-С3алкильной группой, или обозначает замещенную R5NR6-группой С1-С3алкильную или С3-С5циклоал-кильную группу, где R5 представляет собой атом водорода, С1-С3алкильную, С5-С7циклоалкильную, фенилкар-бонильную, фенилсульфонильную или пириди-нильную группу, а R6 представляет собой С1-С3алкильную, карбокси-С1-С3алкильную или карбокси-С1-С3 алкилкарбонильную группу, или обозначает С1-С3алкильную группу, замещенную С2-С4алканоильной либо С5-С7 циклоалканоильной группой, и замещенную атомом хлора, брома либо иода С1-С3алкильную группу, Rb обозначает атом водорода или С1-С3ал-кильную группу и Rc обозначает цианогруппу или необязательно замещенную одной либо двумя С1-С3 алкильными группами амидиновую группу.