Днестр издавна широко используется во многих сферах хозяйственной деятельности – водном транспорте, водоснабжении, рыбном промысле, рекреации. Здесь с начала XIX в. осуществлялась перепланировка (спрямление) и расчистка русла, углубление порогов, из-за чего Днестр стал значительно удобнее для сплава леса и судоходства.

Днестровская ГЭС – крупнейшее хозяйственное сооружение бассейна, ежегодно вырабатывающее около 800 млн. кВт-час. электроэнергии, в основном приходящиеся на "часы пик" работы государственной энергосистемы.

Ныне водные ресурсы Днестра широко используются в орошении, промышленном, коммунальном и сельскохозяйственном водоснабжении, рыбном хозяйстве, в строительстве применяется русловой аллювий, а на одно из первых мест вышла гидроэнергетика. Вода из Днестра и его притоков используется для водоснабжения многих городов Западной Украины – Львова, Ивано-Франковска, Тернополя, Черновцов, Каменец-Подольского и других.

Несмотря на незначительную длину принадлежащего Украине устьевого участка реки Днестр, именно здесь осуществляется основной отбор воды. В километре от границы с Молдовой на рукаве Днестр расположен водозабор Белгород-Днестровской оросительной системы. Ниже вода отбирается водопроводной станцией "Днестр", а также Маяко-Беляевской и Троицко-Граденицкой оросительными системами. Лишь одной водопроводной станцией "Днестр" для водоснабжения Одессы, Ильичёвска и др. ежегодно отбирается более 300 млн. м3 воды, что примерно отвечает расходу в 10 м3/с.

Использование Днестра для судоходства крайне ограничено – пригодные для этого украинские участки реки в нижнем течении и вблизи Могилёва-Подольского очень коротки. Грузовое судоходство осуществляется на Днестровском водохранилище, а в нескольких местах между берегами реки устроены паромные переправы. Днестр довольно широко используется для вылова рыбы (до 500 тонн ежегодно), основной улов которой приходится на лиман и устьевой участок реки.