Владение известно с середины XVI в., когда Иван IV пожаловал здесь земли с пустошью Осташково (позже — Останково, Останкино) Алексею Сатину, родственнику известного государственного деятеля А.Ф.Адашева. В 1560 г., после казни Сатина, последовавшей за опалой и ссылкой Адашева, владение перешло к опричнику «немчину» Орну, а в 1585 г. — к думному дьяку В.Я.Щелкалову. Пустошь стала за это время деревней, а вскоре — сельцом (появился господский двор); при Щелкалове была выстроена деревянная церковь, вырыт пруд и насажены кедровые и дубовые рощи.

Во время Смуты двор и церковь сгорели; после воцарения Романовых усадьба с угодьями перешла к их родственникам князьям Черкасским и стала быстро заселяться и обстраиваться. При боярском дворе было заведено охотничье хозяйство, возможно, связанное с царскими охотничьими угодьями в соседнем Алексеевском. Здесь рано появился большой сад; уже в середине XVII в. в усадьбе числились три двора садовников.

В 1677 г. М.Я. Черкасский получил в числе приданого за дочерью князя Я.Н. Одоевского крепостного архитектора П. Потехина. В следующем же году именно он, как предполагают, начал строить рядом с боярскими хоромами каменную Троицкую церковь. В начале XVIII в., при А.М. Черкасском, Останкино окончательно сформировалось как увеселительная усадьба; в 1742 г. сюда приезжала императрица Елизавета.

С 1743 г., после брака В.А. Черкасской и П.Б. Шереметева, и до 1917 г. Останкино принадлежало Шереметевым, но в течение XVIII в., когда главной жилой подмосковной Шереметевых было Кусково, оно сохраняло в основном увеселительный характер. Тем не менее, были обновлены и хоромы, поставленные на прежнем месте, — вдоль северной стороны церкви (ее северный придел с самого начала служил домовой церковью владельцев). В 1740-х гг. был разбит большой регулярный парк; на северном конце осевой аллеи, начинавшейся от церкви и хором, стоял «воксал» — зал для балов и приемов. Дорога из города от Троицкой заставы шла через деревню Марьину, известную в XVII в. как слобода Бояркина, а далее — через плотину пруда. Вдоль восточной границы парка, видимо, уже тогда располагалась обычная в больших усадьбах «слободка» дворовых, включавшая и усадебные службы; в дальнейшем она получала все более архитектурно оформленный вид.

В конце 1787 г., после смерти П.Б. Шереметева, владение перешло к его сыну, Н.П.Шереметеву, европейски образованному человеку, любителю искусств и организатору лучшего в Москве крепостного театра. При этом он слыл самым богатым вельможей в России; его называли «Крез Младший». Еще при жизни отца он выстроил в Кускове небольшой европейски оборудованный театр. Но осуществление его обширных замыслов было невозможно рядом с законченным и притом выдержанным в стиле прошлой эпохи — барокко и раннего классицизма — ансамблем Кускова. В 1789-1790 гг. Н.П. Шереметев реконструирует театральные помещения в Кускове и московском «Никольском» или «Китайском» доме (большая родовая усадьба на Никольской улице, 10 в Китай-городе) и строит театр еще в одной подмосковной усадьбе — Маркове. Одновременно он задумывает сооружение на территории Никольского дома монументального ансамбля — «Дворца искусств». Проекты были заказаны многим русским и иностранным архитекторам. Программа Дворца включала наряду с жилыми и приемными помещениями и домовой церковью театр, картинную галерею и кабинеты для различных коллекций.

Почти одновременно, в 1790 г., появился проект театра для сравнительно необжитого тогда Останкина, выполненный неким Ф. Казье, мало известным как архитектор (считался инженером, работал воспитателем у Голицыных). Этот проект остался неосуществленным, но в начале 1792 г. здесь было сооружено двухэтажное деревянное театральное здание, включавшее только сценическую коробку и зрительный зал. Идея московского Дворца была отложена надолго, а затем и вовсе оставлена, и в течение немногих лет Дворец искусств, правда по значительно сокращенной программе, был создан в Останкине. Он включал картинную галерею, концертный зал, в разных помещениях стояло много скульптур, но главную роль здесь играл театр, с помощью механизма трансформировавшийся в бальный зал — «воксал».

Деревянный ансамбль строился в несколько этапов на основе объема 1792 г., образовав обширную, свободно развернутую композицию «покоем», открытым к югу. Последние пристройки были выполнены в 1798 г. В этот ансамбль вошли и хоромы, называвшиеся тогда уже Старыми, симметрично им был поставлен Гостиный флигель. По оси ансамбля была ориентирована новая планировка парка, западная часть которого затем постепенно заглохла. Парадный двор, выступавший вперед между жилыми флигелями, был забран величественной оградой с колоннами, увенчанными вазами. По сторонам стояли обособленные группы жилых и служебных зданий, оформленные как небольшие, но самостоятельные классические ансамбли. Вся эта светлая, нарядная, живописная композиция, выделявшаяся на фоне зелени парка и осененная слева массивом церкви, легко охватывалась взглядом со стороны въезда, от плотины пруда. Дальше к югу, по той же оси была проложена в Марьиной роще просека (ныне — Шереметьевская ул.), ориентированная на колокольню Ивана Великого в Кремле.

Сложнейшая проблема авторства Останкинского дворцового ансамбля до сих пор окончательно не решена, несмотря на обилие документального и графического материала. К проектированию привлекались известнейшие архитекторы того времени, но строительными работами постоянно и очень деспотично руководил сам владелец. Различным архитекторам заказывались проекты не только отдельных частей здания, но и небольших фрагментов интерьера, а некоторые детали закупались готовыми. Таким образом, одни решения накладывались на другие, а от домашней «команды» крепостных архитекторов, столяров, резчиков и других требовалось точнейшее и беспрекословное исполнение каждой детали. Поэтому в архитектурном образе дворца нельзя не заметить известной эклектичности, умеряющейся лишь строгой нормативностью классического стиля эпохи и сочетающейся с высоким мастерством почти всех отдельных элементов. Часто Н.П.Шереметев присылал в Останкино чертежи петербургских зодчих лишь для копирования, с условием непременного возврата; это позволяет предположить, что не все они составлялись специально для этого дворца: возможно, здесь имело место столь частое в XVIII в. повторное использование проекта. При этом, по многим свидетельствам, Шереметев был настолько убежден в совершенстве своего творения, что чрезвычайно боялся плагиата: стройки окружал глухой забор, окна затягивали толстым холстом, любопытствующих приказано было не подпускать близко, а одного иностранца будто бы даже избили. Последними исследованиями установлено, что одним из основных авторов отдельных проектов для дворца был И.Е. Старов, много работавший для Шереметева в Петербурге, а также В.Ф. Бренна. Важную роль в облике дворца сыграли проекты Ф. Кампорези, а в последний период — Дж. Кваренги. С 1793 г. строительными работами руководил еще совсем молодой крепостной архитектор П.И. Аргунов, начинавший свою деятельность в Петербурге. Почти все годы платным консультантом при строительстве служил Е.С. Назаров; для технических советов вначале приглашался и умерший в 1793 г. К.И. Бланк. Совершенно несостоятельной была попытка И.Э.Грабаря приписать авторство дворца В.И. Баженову. Она опирается на единственный документ — распоряжение об отправке П.И. Аргунова на обучение к некоему архитектору Бажеву (расшифровывается как «Баженову»).