В 1865 г. С. И. Мамонтов женился на Елизавете Григорьевне Сапожниковой (1847–1908), также происходившей из старинной купеческой семьи, владевшей ткацкими фабриками. Супруги поселились на Садовой-Спасской улице в доме, подаренном И. Ф. Мамонтовым. В семье было пятеро детей – Сергей (1867–1915), Андрей (1869–1891), Всеволод (1870–1951), Вера (1875–1907) и Александра (1878–1952), названных по первым буквам имени С. И. Мамонтова – Савва.

После смерти отца С. И. Мамонтов, унаследовав часть его состояния, стал директором (1872), а затем председателем правления преобразованного Акционерного общества Московско-Ярославско-Архангельской железной дороги (1894–1899).

В 1870 г. С. И. Мамонтов приобрел у дочери С. Т. Аксакова усадьбу Абрамцево. В обветшавшей усадьбе все строения требовали ремонта, и Мамонтовы взялись за ее обустройство. В 1870–1880-х гг. был отремонтирован усадебный дом, заново построены кухня и людская. В северной части двора были возведены ветряная водокачка и сарай с амбаром, на месте фруктового сада – теплица и две оранжереи, где выращивались клубника и персики, а к юго-западу от двора – конюшня и каретный сарай. Скотный двор с молочной в «голландском стиле», сенной сарай и дача под названием «Яшкин дом» не уместились на территории старой усадьбы, и были вынесены за ее пределы. До наших дней большинство из этих построек не сохранилось.

Стремясь улучшить положение местных крестьян, Елизавета Григорьевна Мамонтова организовала первые в округе больницу (1873) и школу (1874). При школе была открыта столярная мастерская (1876) с целью предотвратить уход сельской молодежи на заработки в город. Эти постройки, располагавшиеся к северо-западу от усадьбы, получили название «Культурный поселок» и также не дошли до нашего времени.

Предприниматель по профессии, С. И. Мамонтов был художником по призванию: его живо интересовали изобразительное искусство, архитектура, театр. Во время учебы в университете он участвовал в театральном кружке, которым руководил драматург А. Н. Островский, затем брал уроки пения в Милане, занимался рисунком в Риме. С конца 1860-х гг. дом Мамонтовых на Садовой-Спасской начали посещать представители творческих профессий – художник Н. В. Неврев, архитектор В. А. Гартман и др. В 1872 г. Мамонтовы побывали в Италии, где познакомились со скульптором М. М. Антокольским, художником В. Д. Поленовым и историком искусства А. В. Праховым. В память об этом событии в Абрамцеве, с юго-восточной стороны усадебного дома, была посажена «Римская роща». В последующие годы к кругу знакомых Мамонтовых присоединились И. Е. Репин, В. М. и А. М. Васнецовы, В. А. Серов, И. С. Остроухов, Е. Д. Поленова, К. А. Коровин, М. В. Нестеров, М. А. Врубель, А. А. Киселев и другие художники. Творческое содружество этих мастеров вошло в историю искусства как Мамонтовский художественный кружок.

С конца 1870-х гг. участники кружка подолгу жили и работали в Абрамцеве. В усадьбе и ее окрестностях были написаны «Крестный ход в Курской губернии» (1880–1883) и «Не ждали» (1884–1888) Репина, «Аленушка» (1881) и «Богатыри» (1881–1898) Васнецова, «Девочка с персиками» (1887) Серова, «Видение отроку Варфоломею» (1889–1890) Нестерова и другие шедевры русской живописи. Но деятельность Мамонтовского кружка не ограничивалась изобразительным искусством.

По инициативе Е. Г. Мамонтовой, при участии И. Е. Репина, В. Д. и Е. Д. Поленовых, В. М. Васнецова и Андрея Мамонтова, в Абрамцеве была собрана коллекция произведений народного искусства (1881–1890-е). На основе этой коллекции создавались изделия абрамцевской мастерской, преобразованной в столярно-резчицкую. Художественное руководство мастерской с 1885 по 1892 г. осуществляла Е. Д. Поленова, создавшая более ста эскизов, по которым изготовлялись украшенные резьбой и росписью мебель и другие предметы быта. Позднее мастерской руководили художницы М. Ф. Якунчикова и Н. Я. Давыдова.

В 1890 г. в «Культурном поселке» была построена керамическая мастерская, художественным руководителем которой стал М. А. Врубель. Он выполнил изразцовые печи для московского и абрамцевского домов Мамонтовых, многочисленные произведения декоративной скульптуры и посуды. Существенный вклад в деятельность мастерской внес мастер-технолог П. К. Ваулин, заведовавший керамическим производством более десяти лет.

В работе мастерских участвовали также Васнецов, Поленов, Серов, Коровин, Киселев, Андрей Мамонтов и другие художники. Абрамцевские изделия пользовались спросом в Москве, Петербурге и других городах, получали премии на престижных выставках, в том числе на Всемирной выставке в Париже (1900). В 1890-х гг. подобные художественные мастерские были открыты в имениях Соломенки М. Ф. Якунчиковой и Талашкино княгини М. К. Тенишевой.

В Абрамцеве поддерживали широко распространенную в те годы традицию домашних спектаклей. Режиссером, а нередко и драматургом в них выступал С. И. Мамонтов, роли исполняли все желающие, а декорации и эскизы к костюмам создавали Поленов, Васнецов и другие художники. Эти любительские постановки во многом способствовали созданию Мамонтовым Русской частной оперы (1885–1891, 1896–1899) в Москве.

На территории усадьбы, рядом с господским домом, были построены скульптурная мастерская (1873) по проекту В. А. Гартмана и баня (1877–1878) по проекту И. П. Ропета – образцы популярного в то время «русского стиля», одного из течений архитектурной эклектики. В 1881–1882 гг. в усадебном парке по проекту В. М. Васнецова и В. Д. Поленова была возведена церковь Спаса Нерукотворного. В 1883 г. по соседству с церковью по проекту В. М. Васнецова была построена беседка, которая за свой причудливый вид получила название «Избушка на курьих ножках». Церковь и избушка считаются первыми произведениями русского модерна.

В 1893 г. участники Мамонтовского художественного кружка отметили пятнадцатилетие своего содружества. На праздновании этого события выступил с речью В. М. Васнецов, а в следующем году был издан юбилейный альбом «Хроника нашего художественного кружка», обложку которого оформил В. Д. Поленов. И речь Васнецова, и альбом были посвящены театральной деятельности кружка, но его наследие более значительно и многообразно. Мамонтовский художественный кружок заложил основу национального, неорусского направления стиля модерн и во многом определил творчество объединения «Мир искусства», Художественного театра К. С. Станиславского и Русских сезонов С. П. Дягилева на рубеже XIX–XX столетий. Участники кружка создали один из первых музеев произведений русского народного искусства, а абрамцевские мастерские положили начало возрождению и развитию старинных ремесел – резьбы по дереву и производства майолики.

За прошедшие годы предпринимательская деятельность С. И. Мамонтова значительно расширилась: он проложил Донецкую каменноугольную железную дорогу, был главным акционером Московского акционерного общества Вагоностроительный завод, Товарищества Невского механического завода, Общества Восточно-Сибирских чугуноплавильных заводов, став одним из создателей российской железнодорожной промышленности. Но в 1899 г. Мамонтов был арестован по обвинению в финансовых злоупотреблениях и несколько месяцев провел в тюрьме. На следующий год он был оправдан судом присяжных, но полностью разорен. Московский дом, опечатанный после ареста Мамонтова, и хранившаяся в нем коллекция художественных произведений были проданы на аукционе для уплаты долгов. Абрамцево, переписанное в 1880 г. на Е. Г. Мамонтову, удалось сохранить.