При Константине IV (1345-1363) временно были освобождены Айас, Александретта, однако мамелюки вновь вторглись в Киликию и, наряду с этими городами, захватили Тарсон и Адану (1360г.) в Равнинной Киликии.

В 1361г. в Сисе был созван церковный собор, который осудил унию, а все решения, связанные с ней, были объявлены недействительными.

Армяно-кипрские силы приступили к освобождению Равнинной Киликии, однако после освобождения Александретты и Адалии военные действия были прекращены ввиду политического курса Константина V (1365-1373), направленного на сохранение мира с мамелюками Египта. Вследствие неприятия его курса в стране он был убит. Последним царем Киликии был Левон VI Лузиньян (1373-1375). В период его царствования власть Армянского царства Киликии ограничилась регионом городов Сис, Аназарба и сопредельных территорий с несколькими крепостями. Окончательный удар по царству был нанесен мамелюками. 16 апреля 1375г. они захватили Сис. Царь Левон VI, его жена Маргарет и двое детей были взяты в плен. После того как Левон VI отказался стать вероотступником, его вместе с семьей перевели в Каир, где его жена и дети умерли в тюрьме.

В 1382г., при посредничестве короля Кастилии, Левон VI прибывает в Европу. Он участвует в англо-французских мирных переговорах в этот период Столетней войны. Левон VI надеялся, что с установлением мира возможно будет организовать новый крестовый поход, чтобы освободить Киликию от мусульман. Однако английский король Ричард II сам был занят спорами со своими баронами. Левон VI последний период своей жизни провел в Париже, где и скончался в 1393г.

Киликия даже после падения Армянского царства оставалась одним из очагов освободительной борьбы армянского народа.