СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕДИАТОРАХ ЛИХОРАДКИ И ИХ РОЛЬ В ПАТОЛОГИИ.

Любое повреждение, независимо от его природы, вызывает комплекс защитно-приспособительных реакций, в состав которых входит лихорадка. Уже вскоре после открытия в 1940 г. лейкоцитарного эндогенного пирогена была установлена его связь с разнообразными изменениями в организме. А когда начали появляться сообщения о лимфоцит - активирующем факторе (ЛАФ), продуцируемом клетками моноцитарно - макро - фагальной системы, изучение физико-химических свойств этого фактора показало, что он во многом напоминает эндогенный пироген. Детальное изучение и расшифровка молекулярной структуры ЛАФ, эндогенного пирогена, а также и других лейкоцитарных факторов (лейкоцитарного эндогенного фактора, мононуклеарно - клеточного фактора, катаболина) позволило Международному комитету экспертов по лимфокинам (1979 г.) переименовать данную группу биологически активных молекул в интерлейкин 1 (ИЛ1). Принятию данного решения способствовало и клонирование путем генной инженерии участков гена, кодирующего синтез ИЛ1 и подтверждение разнообразных свойств рекомбинантного ИЛ1. Но работы по идентификации ИЛ1 и других факторов ведутся и по сей день и в качестве стимуляторов использованы самые разнообразные факторы органической и неорганической природы. Наиболее активными стимуляторами являются: липополисахариды из Е. Со1i, пирогенал, продигиозан с анальгином. Большая стимулирующая активность в - в органической природы, имеющих свое происхождение из различных микроорганизмов подтверждает положение о том, что ИЛ1 является одним из самых древних в эволюционном плане факторов, обеспечивающих эффективную защиту организма в ответ на проникновение разнообразных инфекционных факторов. С другой стороны детальное изучение на самых разнообразных модельных системах in vivo, так и in vitro: - у больных с бактериальной инфекцией, с повреждениями (ожоги, травмы и пр.) или с хроническими воспалительными процессии - подтвердило множественность биологических эффектов ИЛ1. Все они хорошо увязываются в картину острофазных реакций организма, заключающихся в потере аппетита, заторможенности, сонливости, лихорадке, миалгии, артралгии и возрастании в сыворотке острофазных белков, синтезируемых печенью (сывороточный амилоид А, С - реактивный белок, компоненты комплемента и т.д.) Поскольку все вышеописанное является физиологическим ответом на различные стрессорные воздействия, то, по-видимому, стресс можно представить как генерализованную системную реакцию организма при попадании в циркуляторное русло большого количества ИЛ1 .Поэтому ИЛ1 - это центральная молекула при ответе организма на любые повреждающие воздействия.

1. Молекулярная структура ИЛ1. Это полипептид, состоящий из 156-270 аминокислот, с молекулярной массой 12-30 к Д, который способен агрегироваться в более крупные комплексы и ассоциироваться с белком (альбумином), а также переходить из высокомолекулярного в низкомолекулярное состояние не теряя при этом своей активности. Так из мочи выделены ИЛ1 - подобные вещества с молекулярной массой 2-4 к Д, обладающие почти полной биологической активностью, присущей ИЛ1. ИЛ1 существует в 2-х формах: в молекуле aИЛ1 имеется 1 цистеиновый остаток, а в bИЛ1 - два, что делает его более чувствительным к окислению. Действие ИЛ1 не ограничено ни антигенами гистосовместимости, ни видовым барьером.

2. Биологическое действие ИЛ1. При повреждении или воздействии антигенного стимула происходит активация прежде всего клеток моноцитарно-макрофагальной системы - моноцитов, а так же перитонеальные макрофаги, зрелые макрофаги костного мозга. При этом способность к продукции ИЛ1 возрастает с увеличением размера и степени зрелости макрофага. Далее в процесс продукции ИЛ1 вовлекаются и многие другие клетки (В -лимфоциты, нейтрофилы, эндотелиальные клетки, фибробласты, ЕКК, клетки нейроглии), но эта способность приобретается только после первичной их активации ИЛ1 Процесс синтеза ИЛ1 представляет собой активный процесс, требующий синтеза м РНК и белка de novo. Так показано, что через 2 часа после стимуляции продуцентов ИЛ1 появляется специфическая м РНК, а к 3 часам - начинает секретироваться и сам ИЛ1. При этом существует крупномолекулярный пептидный предшественник, проявляющий все биологические свойства ИЛ1.

В процессе развития воспалительного процесса ИЛ1 организует как местные так и общие его проявления. Активированный антигеном макрофаг, помимо представления его покоящихся Т-хелперам, начинает выработку ИЛ1. При этом ИЛ1 вызывает экспрессию на поверхностной мембране Т-клетки рецепторов для ИЛ2, который затем уже сам поддерживает этот процесс (аутокринный эффект), и начинает продуцировать ИЛ2, необходимый для дальнейшего деления этих клеток и их дифференцировки. Таким образом, понятен факт усиления активности Т-хелперов при повышении температуры тела. Кроме преимущественного влияния на хелперные Т-клетки, ИЛ1 подавляет Т - супрессоры, т.е. поддерживает баланс между ними. Необходимо отметить, что наибольший эффект ИЛ1 проявляет при воздействии на тимоциты и по сему данное свойство лежит в основе самого распространенного биотеста определения активности ИЛ1.

В - лимфоциты так же имеют свои специализированные, ростовые и дифференцированные факторы (ИЛ4,5,6), но как и Т-клетки нуждаются на инициальной фазе активации в ИЛ1. ИЛ1 способствует как пролиферации, так и дифференцировке В - клеток. При этом ИЛ1 индуцирует на поверхности мембранные иммуноглобулиновые рецепторы, а затем способствует и синтезу Ig M. В отношении В - лимфоцитов ИЛ1 наиболее активно выступает в содружестве с интерлейкином НР1 происходящим из Т-клеток.

Лимфоциты, представляющие первую линию защиты организма от чужеродных агентов, от трансформированных собственных клеток (злокачественный рост), а так же участвующих в элиминации стареющих клеток - ЕКК, - так же подвержены регуляторным воздействиям ИЛ1. При этом ИЛ1 может как стимулировать основной регулятор активности ЕКК - интерферон (a, b и g-формы), так и оказывать прямое стимулирующее действие, но сочетанное действие дает максимальный эффект. Активированные ЕКК могут и сами выступать продуцентами ИЛ1. Следует, однако, заметить, что повышение температуры снижает эффект ИЛ1 в отношении ЕКК.

Макрофаги участвующие в презентации антигена лимфоцитами не только обеспечивают " процессинг " его, и активируют Т и В -лимфоциты, но и поддерживают продукцию ИЛ1 (аутокринный эффект), вызывая экспрессию своих собственных генов и активируя синтез м РНК. Это доказано с помощью рекомбинантных и ИЛ1 и подтверждено при радиоиммунологическом определении bИЛ1 в мононуклеарных клетках человека (основная форма ИЛ1 у человека).

Обладая свойствами хемоаттрактанта, ИЛ1, продукция которого начинается как первичная реакция организма в ответ на любое повреждение, инфицирование или иммунизацию, способствует выраженному накоплению в этих участках организма фагоцитов - полинуклеаров и мононуклеаров, что может отграничить очаг от здоровых тканей. При начавшейся генерализации патологического процесса ИЛ1 значительно повышает их количество. Нейтрофилия со сдвигом влево объясняется способностью ИЛ1 стимулировать выход юных форм нейтрофилов из костного мозга в кровь. Активированные нейтрофилы под влиянием ИЛ1 высвобождают гранулы, содержащие ферменты и специфически связывающие белки. Этот процесс происходит с участием как внеклеточного, так и внутриклеточного Са ++. Кроме этого существуют данные в пользу участия в экзоцитозе метаболитов арахидоновой кислоты, особенно продукты липоксигеназного пути метаболизма. Активированные нейтрофилы способны так же и к синтезу ИЛ1, что обеспечивает регуляцию собственной активности. Под влиянием ИЛ1 нейтрофилы продуцируют тромбоксан.