Иммунологическая анаплазия проявляется в исчезновении из опухолевых клеток ряда антигенов, типичных для нормальных клеток того же типа (антигенное упрощение).

Инвазивный рост – способность опухолевой ткани врастать в окружающие ткани и, разрушая, замещать их. Это – характерная черта злокачественности.

Метастазирование также принадлежит к числу наиболее характерных отличительных особенностей злокачественных опухолей. Основными этапами процесса можно считать отделение опухолевых клеток от основного узла и попадание их в кровеносный или лимфатический сосуд, циркуляцию этих клеток в крои, или лимфе, прилипание клеток к сосудистой стенке и образование опухолевого эмбола, выход клеток из сосуда и пролиферацию их с образованием метастатического узла.

ОНКОГЕНЕЗ.

Инициация онкогенеза — это процесс, в ходе которого химические, физические и биологические агенты изменяют определенные элементы генома клетки-мишени. Для того чтобы изменения, произошедшие во время инициации онкогенеза, закрепились, необходимо, чтобы осуществилась репликация ДНК клетки. Мутации определенных генов могут изменить свойства клеток. Изменения генома в первую очередь затрагивают гены, ответственные за основные жизненно важные функции клеток. Для возникновения рака недостаточно единичной мутации, а необходимы изменения в нескольких (не менее двух) генах, один из которых обеспечивает иммортализацию (бессмертие) клеток, а другой — развитие злокачественного фенотипа.

Промоция онкогенеза — это стадия, которая характеризуется увеличением популяции инициированных клеток и дальнейшими изменениями в их геноме под влиянием промоторов канцерогенеза, причем последние могут быть как генотоксическими канцерогенами, так и эндогенными факторами (например, стимуляция гормонами). Так формируется и увеличивается популяция клеток с геномными повреждениями, предшествующими их злокачественному перерождению. При этом возрастает вероятность вторичной мутации в какой-нибудь из клеток в этой популяции, поскольку делящиеся клетки более чувствительны к действию мутагенов. Главная особенность стадии промоции - ее обратимость и наличие концентрационного порога в действии промоторов .

Прогрессия онкогенеза — это активная стадия опухолевого процесса, когда пролиферация клона трансформированных клеток приводит к образованию опухоли. Характерные признаки: усиление скорости роста клеток на фоне снижения дифференцировочного потенциала этих клеток, проявление инвазивных свойств и способности к метастазированию, нестабильность генома и хромосомные абберации (изменение числа наборов хромосом или числа отдельных хромосом, перестройки хромосом). Опухолевые клетки обладают преимуществами перед нормальными клетками для роста и выживаемости в одинаковых условиях. Для стадии прогрессии характерны глубинные нарушения уже между опухолью и организмом.

В опухолевых клетках немного генов с измененной структурой. Все опухолеспецифические гены проявляются по их измененной экспрессии, приводящей в итоге к опухолевому фенотипу клеток.

Обнаружено, что в ответ на повреждение структуры ДНК и другие, стрессовые для клетки воздействия быстро повышается продукция р53, что может вызывать либо остановку клеточного цикла, либо апоптоз, а неспособность белка гена р53 дикого типа транслоцироваться в ядро клетки препятствует функционированию гена в качестве супрессора. Вероятно, именно эта роль белка р53 в качестве "охранника генома" может обьяснить то обстоятельство, что ген р53 наиболее часто изменен в опухолях человека. Несмотря на многочисленные доказательства роли белка р53 в апоптозе, выявлен ряд других генов, активация которых наблюдается во время р53-опосредуемого апоптоза. Кроме того, непонятно каким образом проапоптическое действие белка р53 может реализоваться независимо от транскрипционной активности этого белка или почему в одних случаях р53 вызывает апоптоз, тогда как в других происходит только остановка клеточного цикла.

Известно, что при прохождении клетки по циклу в нескольких критических временных точках после проверки правильности реализации генетической программы в ответ на действие как внутриклеточных, так и внеклеточных стимулов клетка может либо завершить митоз, либо остановить клеточный цикл для репарации повреждений, либо включить механизмы апоптоза. Процесс клеточного деления происходит в результате циклической и регулируемой во времени активации специфических ферментов, которые фосфорилируют (и таким образом регулируют) белки, необходимые для прохождения митоза. Эти ферменты, называемые циклинзависимыми киназами (CDK), активируются при связывании с белковым кофактором — циклином, что способствует продвижению клеток по фазам цикла, и ингибируются специфическими белками (CDK-ингибиторами или CDI), что препятствует реализации клеточного цикла

Показано, что глюкокортикоидные гормоны, индуцирующие апоптоз, после связывания с соответствующими специфическими рецепторами клеток-мишеней действуют на уровне регуляции экспрессии генов, продукты которых ответственны не только за пролиферацию, но и за апоптоз. Этими продуктами являются с-Myc, циклин D3 и одна из его каталитических субъединиц - cdk 4, а также белки рRb и E2F .

Теломераза — клеточный фермент, обеспечивающий восстановление длины теломерного участка хромосомной ДНК, в большинстве клеток нормальных тканей отсутствует. В клетках злокачественных опухолей ген теломеразы активен. Однако, несмотря на то, что экспрессия теломеразы является одним из характерных маркеров злокачественности клеток, сама по себе она не служит причиной возникновения рака, поскольку клетки, трансформированные геном теломеразы, сохраняют нормальный фенотип. Поэтому ингибиторы теломеразы предполагается использовать для ограничения числа циклов деления опухолевых клеток.

Факторы роста

Факторы роста и контролируемые ими механизмы вызывают неудержимую пролиферацию клеток, их подвижность, инвазивность, ангиогенез и фенотип.

ЭФР - эпидермальный фактор роста играет важную роль в регуляции жизнедеятельности нормальных и опухолевых клеток. Вызывает устойчивость к апоптозу.

РЭФР — это трансмембранный клеточный рецептор, синтез которого кодируется геном с-erb B1. Установлено, что в ряде опухолей человека в результате амплификации этого гена многократно возрастает синтез вышеупомянутого рецепторного белка. РЭФР состоит из трех основных функционально различных доменов: лигандсвязывающего, трансмембранного и цитоплазматического, обладающего эндогенной протеинкиназной активностью и катализирующего фосфорилирование белков плазматической мембраны, включая и сам рецептор, и белков цитозоля, в основном по остаткам тирозина. Последнему домену отводится важная роль в передаче регуляторного сигнала внутри клеток-мишеней. При амплификации гена с-erb B1 клетка становится более восприимчивой к воздействию ростовых факторов и реагирует на ростстимулирующие субстанции, которые продуцируются интрацеллюлярно. Такой механизм клеточной саморегуляции, известный как аутокринная петля регуляторного роста, выводит процесс роста опухолевых клеток из-под влияния контролирующих систем организма и многими исследователями он рассматривается в качестве промотора канцерогенеза в солидных опухолях человека различной локализации и гистогенеза. В одной клетке-мишени может одновременно активироваться несколько аутокринных петель, гетерогенных по составу лигандов и их рецепторов. ЭФР-подобные цитокины могут стимулировать пролиферацию трансформированных клеток также с помощью паракринного механизма, например, в случае их синтеза нормальными клетками, соседствующими с опухолевым очагом. Учитывая то, что предшественники цитокинов семейства ЭФР локализованы в плазматической мембране клеток, следует иметь в виду и их способность стимулировать пролиферацию сопредельных клеток по юкстакринному механизму, т.е. когда сигнальная молекула фактора роста, обладая физиологической активностью еще находясь в составе плазматической мембраны, может взаимодействовать с клеткой-мишенью.