При небольших запасах железа, как уже было отмечено, оно хранится в виде ферритина. При избыточном поступлении в клетку железо откладывается в виде пигмента гемосидерина, который локализуется в лизосомах. Все повреждения печени, вызванные повышенным содержанием железа, получили общее название гемосидерозы (преимущественное накопление железа в ретикулоэндотелиальной системе).

Преимущественное накопление железа в паренхиматозных клетках – это гемохроматоз. Клиническое понятие сидерозов (болезней накопления железа) включает наследственный гемохроматоз и синдром гемохроматоза вследствие анемий, алкогольного цирроза, массивных трансфузий, хронического гемодиализа.

Возможны несколько механизмов повреждающего действия железа на печень. Под влиянием железа усиливается перекисное окисление мембран органелл, что приводит к нарушению функций лизосом, митохондрий и микросом, снижению активности цитохром - С - окидазы митохондрий. Нарушается стабильность мембран лизосом с выделением гидролитических ферментов в цитозоль. Перегрузка железом приводит к активации звездчатых клеток печени и усилению синтеза коллагена типа I, формируется фиброз и цирроз печени.

Нарушение обмена меди

С пищей за сутки в организм поступает 2-5 мг меди. Она всасывается в кишечнике, поступает в печень, где связывается с синтезируемым в печени церулоплазмином, циркулирует в крови, обязательно захватывается органами, которые в ней нуждаются, и экскретируется с желчью.

При наследственном дефекте синтеза церулоплазмина (болезнь Вильсона – Коновалова, или гепатоцеребральная дистрофия или гепатолентикулярная дегенерация) увеличена абсорбция меди в кишечнике и экскреция ее с желчью. При этом увеличивается содержание в крови и тканях свободной меди. Снижение или отсутствие активности церулоплазмина нарушает поступление достаточных количеств меди к ферментам тканевого дыхания, кроветворным органам; свободная медь накапливающая в тканях, блокирует SH – группы многих ферментов. Следствием недостаточного использования меди является депонирование ее в печени, мозге, почках, роговице. Складывается парадоксальная ситуация: нарушение биологических процессов из-за недостаточного количества меди и накопление меди в тканях с симптоматикой интоксикации металлом.

Церулоплазмин синтезируется исключительно в цитоплазме гепатоцитов вокруг ядра. Депонированная в печени медь вторично ингибирует синтез церулоплазмина, снижая и без того недостаточное его содержание.

Механизмы токсичности меди. Медь является прооксидантом, и ее накопление ведет к повышенной продукции свободных гидроксильных радикалов, которые вызывают повреждение мозга и печени. Это подтверждается снижением содержания в печени антиоксидантов (восстановленного глютатиона и витамина Е); увеличением циркулирующих продуктов ПСОЛ. Митохондрии печени могут играть главную роль в генерации свободных радикалов, и в тоже время они являются потенциальными мишенями действия оксидантов. Нарушение дыхательной цепи митохондрий и снижение активности цитохром – С – окидазы увеличивает продукцию свободных радикалов благодаря утечке электронов из дыхательной цепи. Повреждающее действие меди связано также с инактивацией ферментов митохондрий головного мозга.

Медь легко соединяется с SH – группами глутатиона и многих ферментов, участвующих в окислительно-восстановительных реакциях. Это приводит к энергетическому голоданию, к которому наиболее чувствительна ЦНС. Сходное повреждение имеется в печени с включением в митохондрии нерастворимой формы меди.

В начале заболевания при болезни Вильсона - Коновалова медь накапливается экстрализосомально, в цитозоле печеночных клеток. Медь, связанная с SH – группами цитозольных протеинов, затрудняет секрецию гепатоцитами белков и ТГ, что ведет к стеатозу. В дальнейшем медь перераспределяется из цитозоля в лизосомы гепатоцитов. Часть ее поступает в кровь. Медь, сконцентрированная в лизосомах, вызывает переокисление липидов и повреждение лизосомальных мембран с выходом кислых гидролаз. Наблюдается некроз гепатоцитов, развивается хронический гепатит и гемолитическая анемия. Усиленное накопление меди в печени приводит к фиброзу и циррозу.

Нарушение антитоксической функции печени

Детоксикация разнообразных веществ в печени осуществляется путем их биотрасформации, фагоцитоза и элиминации через желчный шунт. Печень участвует в обезвреживании ряда токсических продуктов клеточного метаболизма или веществ, поступающих извне. Детоксикации подвергаются вещества, образуемые микробами в кишечнике и через портальную систему, попадающие в печень. Это токсические продукты обмена аминокислот - фенол, крезол, скатол, индол, аммиак. В гепатоцитах происходит биотрансформация веществ благодаря процессам окисления, восстановления, гидролиза, метилирования, конъюгации и др. Реакции детоксикации осуществляются с помощью ферментов, связанных с гладкой эндоплазматической сетью и митохондриями. Они обладают выраженной активностью и относительно невысокой специфичностью. Это позволяет участвовать им также в процессах метаболизма таких эндогенных субстратов как гомоны, жирные кислоты, холестерин, желчные кислоты, простагландины, а также различных ксенобиотиков.

Существуют два механизма детоксикации:

1) монооксигеназные системы эндоплазматического ретикулума и сопряженные с ним реакции конъюгации; этот механизм включается при попадании в печень преимущественно липотропных соединений;

2) внемикросомальные механизмы, локализованные в цитозоле, митохондриях, лизосомах; активность этих механизмов проявляется преимущественно в отношении водорастворимых соединений.

В печени купферовскими клетками осуществляется фагоцитоз макромолекулярных соединений, продуктов деградации фибрина, старых поврежденных клеток крови, интерлейкинов, фактора некроза опухоли, других цитокинов.

Выделение метаболитов, коньюгатов, ксенобиотиков из гепатоцитов происходит главным образом через систему желчных ходов или после обратного всасывания через почки. Поскольку поверхность гепатоцитов, обращенная к желчным капиллярам, высокопроницаема для микромолекул большинства органических веществ, в желчи многие вещества содержатся в концентрациях, близких к таковым в крови. Однако такие вещества, как новокаинамид, гиппуровая кислот, большинство глюкуронидов и др. выделяются в желчь из гепатоцитов путем активного транспорта против градиента концентрации.

Микросомальные механизмы детоксикации

Совокупность метаболических превращений эндогенных субстратов и ксенобиотиков в гепатоцитах может быть представлена в виде двух фаз.

1 фаза - окислительно – восстановительные реакции, гидролиз, катализируемые микросомальными монооксидазами с участием цитохрома Р450.

В ходе первой фазы благодаря биотранформации субстрат утрачивает первоначальные токсические или фармакодинамические свойства (феномен «детоксикации»). В процессе микросомального окисления происходит деградация холестерина, свободных жирных кислот, стероидных гормонов, желчных кислот, ароматических углеводородов, этанола. За счет гидролиза осуществляется обезвреживание сердечных гликозидов, алкалоидов.