Конъюгация желчных кислот с аминокислотами глицином и таурином в норме происходит при соотношении 3:1 (52).При тяжелом гепатите конъюгация холевой кислоты с глицином понижена, так что определение скорости этой конъюгации предлагалось в качестве прогностического теста для течения острого гепатита.Напротив, сульфатирование желчных кислот при заболеваниях печени не уменьшается, поскольку активности сульфотрансфераз желчных кислот в пунктатах у больных с легкими повреждениями печеночной паренхимы или у больных с тяжелым лостазом примерно равны (50).В отличие от сульфатирования, ферментативное глюкуронирование желчных кислот при циррозе печени по сравнению с нормой понижено, как показали измерения активности УДФ-глюкуронилтрансферазы желчных кислот в ткани печени при различных заболеваниях печени (56).Также билирубин в печни человека конкурентно тормозит глюкуронирование желчных кислот (53). То, что все же при холестазе у человека наблюдается повышенное выделение глюкуронидов желчных кислот в моче, можно объяснить глюкуронированием желчных кислот в почках человека (56).

При заболеваниях печени, в особенности при циррозе печени, может быть нарушена секреция желчных кислот (14, 37).Уменьшение секреции желчных кислот при циррозе печени приводит к упомянутой стеаторрее и к уменьшению резорбции жирорастворимых витаминов с соответствующим синдромом недостаточности.

Печеночное поглощение желчных кислот при заболеваниях печени также нарушено. В то время как у здоровых печень экстрагирует около 85% коньюгированных тригидроксили-рованных желчных кислот и 60-70% коньюгированных дигидрооксилированных желчных кислот из крови воротной вены, при заболеваниях печени вследствие внепеченочного или внутрипеченочного портосистемного шунта кровотока, вследствие уменьшенной способ-

ности гепатоцитов поглощать желчные кислоты из крови и вследствие рефлекса желчных кислот из желчи в кровь имеет место повышение концентрации желчных кислот из крови. Это явление используется в диагностических целях, поскольку повышение концентрации желчных кислот в сыворотке представляет собой чувствительный параметр для распознавания заболеваний печени.

Метаболизм желчных кислот и холестаз.

Холестаз можно определить как нарушение секреции желчи,причем каждая стадия секреции, начиная от образования желчи в мембране желчного канальца гепатоцитов (внутрипеченочный

холестаз) до выделения желчи через сосочек двенадцатиперстной кишки (внепеченочный холестаз).Следствием холестаза является повышенная концентрация желчных кислот в гепатоцитах с торможением по принципу обратной связи ферментов, определяющих биосинтез желчных кислот, то есть холестерин-7а-гидроксилазы.Это приводит к уменьшению биосинтеза желчных кислот.Посредством повышения внутрипеченочной концентрации желчных кислот, при холестазе желчные кислоты применяются в качестве субстратов для сульфатирования, глюкуронирования и гидроксилирования.При этом образуются не только сульфатированные и глюкуронированные желчные кислоты, а также 1- и 6-гидроксилированные желчные кислоты в печени при холестазе(1).

Наблюдаемые при холестазе повышенные внутрипеченочные концентрации желчых кислот, в особенности дегидроксилированные желчные кислоты, как хенодезоксихолевые кислоты, могут разрушать гепатоциты в качестве детергентов.Они могут изменять состав плазматических мембран гепатоцитов, а также нарушать биотрансформацию эндогенных субстратов (желчных кислот холестерина) и экзогенных веществ (медикаменты), например, посредством торможения цитохрома Р450 (67,68,76).Таким же образом внутрипеченочное повышение концентраций желчных кислот может усиливать холестаз в форме порочного круга.

Это одна из сложных интегральных метаболических функций печени. Желчь - это и экскреторный и секреторный продукт печени, в состав которого входят вещества, являющиеся одновременно баластными и даже токсичными для организма метаболитами, подлежащими удалению из организма, и вещества, активно участвующие в ряде физиологических процессов пищеварения в кишечнике, которые способствуют ращеплению и всасыванию пищевых веществ.

Нормальная желчь состоит из желчных кислот, холестероина, фосфолипидов, билирубина, белков, минеральных ионов и воды. Основные инградиенты гидрофобны и становятся гидрофильными лишь в виде сложного макромалекулярного комплекса -желчной мицеллы. Конечный продукт желчеобразования – желчь состоит из дух фракций: первичной - печеночно-клеточной и вторичной - протоковой желчи.

ПИГМЕНТНЫЙ ОБМЕН

При физиологических условиях концентрация билирубина в плазме составляет 0,3-1,0 мг/дл (5,1-17,1 мкМоль/л).Если уровень билирубина в плазме составляет около 3 мг/дл (50 мкМоль/л), то клинически это проявляется в форме желтухи склер, слизистых оболочек и кожи.

Билирубин происходит из ферментативного разрушения гемоглобина или гемопротеинов (цитохром 450, цитохром В5, каталаза, триптофанпирролаза, миоглобин).После фермента-тивного освобождения гема из гемоглобина или гемопротеинов посредством микросомальных гемоксигеназ в мембране цитоплазматического ретикулума посредством активирования кислорода при воздействии НАДФ-цитохром-с-редуктазы происходит образование

а-гидрокси-гема, причем активированный кислород воздействует на а-метиновые мостики циклического тетрапиррола.Благодаря этому расщепляется протопорфириновое кольцо при освобождении монооксида углерода, и возникает комплекс биливердина с железом.После гидролиза комплекса биливердина с железом на железо и биливердин IXа посредством биливердинредуктазы цитозоля происходит восстановление центрального метинового кольца биливердина в биливердин IXa2 (45).Поскольку три фермента (микросомальная гемоксиназа и НАДФН-цитохром-с-редуктаза, а также биливердинредуктаза цитозоля), которые катализируют образование билирубина из гема, в форме ферментативного комплекса на поверхности эндоплазматического ретикулума, биливердин на этом комплексе восстанавливается в билирубин (рис. 34.11)(91).Таким образом, образованный из биливердина

билирубин представляет собой субстрат для билирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы, содержащейся в эндоплазматическом ретикулуме.УДФ-глюкуронилтрансфераза катализирует образование билирубинмоноглюкуронидов.Затем происходит синтез билирубин-диглю-куронидов, осуществляемый УДФ-глюкуронилтрансферазой (рис.34.12)(6).Для образования билирубиндиглюкыронидов из билирубинмоноглюкуронидов обсуждались возможности спонтанного образования диглюкуронидов (83) или ферментативный перенос глюкуроновой кислоты от молекулы билирубинмоноглюкуронида при связывании билирубиндиглюкуронидов посредством билирубинглюкуронозид-глюкуронозилтрансферазы (40).посредством

глюкуронирования нерастворимый в воде билирубин приобретает водорастворимость.

Нерастворимость в воде образующегося при разложении гемма билирубина IXa основывается на том, что образуются внутримолекулярные водородные мостики между группой пропионовой кислоты пиррольного кольца и азотом не находящихся по соседству внешних пиррольных колец.Таким образом достигается стерически складывание билирубина, что уменьшаются гидрофобные,то есть липофильные свойства.По этой причине неконъюгированный билирубин IXa диффундирует в мозг, плаценту и слизистую кишечника.При воздействии световой энергии с длиной волны от 400 до 500 нм внешние пиррольные кольца молекулы билирубина IXa могут поворачиваться вокруг двойной связи.Посредством такой фотоизомеризации молекулы билирубина в так называемый фотобилирубин больше не могут образовываться внутримолеку-